Psychoneuro-immunologie (PNI) is de studie naar de wisselwerking tussen de psyche, het zenuwstelsel en het immuunsysteem.Michael Irwin, Kavita Vedhara (2005). Human Psychoneuroimmunology. Oxford University Press. PNI is interdisciplinair en put uit de psychologie, de neurowetenschappen, de immunologie, de endocrinologie en de klinische geneeskunde.Overzichtsartikel NTvG 1989
PNI bestudeert onder meer de functie van het neuro-endocriene immuunsysteem. Dit systeem zorgt voor de aansturing voor de afgifte van hormonen binnen het lichaam. Daarom wordt PNI ook wel psycho-endocrino-neuro-immunologie genoemd (PENI).
Geschiedenis Ontstaansgeschiedenis In 1975 toonden psycholoog Robert Ader en immunoloog Nicholas Cohen van de Universiteit van Rochester (New York) aan dat de immuunfunctie bij laboratoriumratten onderhevig is aan klassieke conditionering. Dit wil zeggen dat de mate waarin het lichaam lichaamsvreemd materiaal herkent en onschadelijk maakt ook een aangeleerd reflex kan zijn. Ze noemden het onderzoeksveld van deze interactie 'psychoneuro-immunologie' (1975), Behaviorally conditioned immunosuppression. Psychosomatic Medicine, 37(4), 333-340. , Robert Ader, Who Linked Stress and Illness, Dies at 79. NY Times, 25 december 2011.
Ader onderzocht hoelang zo'n voorwaardelijke reflex duurt bij laboratoriumratten. Hij conditioneerde de ratten met suikerwater en het medicijn cyclofosfamide dat misselijkheid, smaakaversie en onderdrukking van het immuunsysteem veroorzaakt. Ader was verbaasd toen hij ontdekte dat na conditionering het geven van de suikeroplossing verband hield met de dood van een aantal proefdieren en hij opperde dat het immuunsysteem van de ratten werd onderdrukt na het toedienen van de voorwaardelijke prikkel.
Ader en Cohen toetsten deze hypothese door geconditioneerde en ongeconditioneerde proefdieren te vaccineren en deze en controlegroepen bloot te stellen aan de voorwaardelijke smaakprikkel en daarna de hoeveelheid geproduceerde antilichamen te meten. De resultaten waren steeds hetzelfde: bij geconditioneerde ratten die blootgesteld waren aan de voorwaardelijke prikkel werd het immuunsysteem inderdaad onderdrukt. Met andere woorden, een signaal via het zenuwstelsel (smaak) kan de weerstand tegen ziekten beïnvloeden.
In 1981 ontdekte David Felten, toen werkzaam aan de Indiana University School of Medicine, een netwerk van zenuwen die zowel naar de bloedvaten als naar organen van het immuunsysteem leiden. De onderzoekers vonden ook dat zenuwen in de thymus en de milt vlak naast clusters van lymfocyten, macrofagen en mestcellen eindigen. Deze cellen zijn allemaal van belang bij de immuunfunctie. Volgens Felten gaf dit een mogelijke verklaring hoe de interactie tussen het zenuwstelsel en het immuunsysteem plaatsvindt.
Ader, Cohen en Felten publiceerden in 1981 het boek 'Psychoneuroimmunology', waarin ze hun model van de onderliggende mechanismen beschreven en het beeld schetsten van het brein en het immuunsysteem die één enkel, geïntegreerd verdedigingssysteem vormen.
In 1985 ontdekte de neurofarmacoloog Candace Pert neuropeptidereceptoren op celmembranen in zowel de hersenen als in weefsel van het immuunsysteem.Pert CB, Ruff MR, Weber RJ, Herkenham M. Neuropeptides and their receptors: a psychosomatic network. J Immunol. 1985 Aug;135(2 Suppl):820s-826sRuff M, Schiffmann E, Terranova V, Pert CB.Neuropeptides are chemoattractants for human tumor cells and monocytes: a possible mechanism for metastasis. Clin Immunol Immunopathol. 1985 Dec;37(3):387-96 Volgens Pert suggereert de directe invloed van neuropeptiden en neurotransmitters op het immuunsysteem een wederzijdse beïnvloeding tussen emoties en immunologie.
Historische achtergrond Een relatie tussen het mentale en fysieke systeem is in de geschiedenis geregeld gesuggereerd. Een van de eerste vermeldingen, meer dan twee millennia geleden, is te vinden in het Chinese medische basiswerk Huangdi Neijing Suwen dat de ziekmakende invloed van emoties op het lichaam beschreef. Daarin werden emoties niet alleen als verzwakker van de weerstand gezien, maar ook als een op zichzelf staande ziekteoorzaak.
In 1936 bracht de endocrinoloog Hans Selye ratten in verschillende fysieke en psychische situaties en onderzocht hoe ze hierop reageerden. De ratten lieten een sterke reactie van het lichaam zien, te weten: vergrote bijnieren atrofie van de thymus maagzweren. De bijnieren maken belangrijke hormonen aan; de thymus is onder meer de kraamkamer van T-lymfocyten. Selye noemde deze reactie het 'algemene aanpassingssyndroom' (general adaptation syndrome). Deze reactie was niet specifiek op één middel, maar trad op na vele verschillende prikkels. Selye beschreef drie fases in dit syndroom: alarmreactie weerstandsperiode uitputting en dood. Hij publiceerde hierover in 1936 in het tijdschrift Nature. (1936). A syndrome produced by diverse nocuous agents. Nature; Nature. (1998). A syndrome produced by diverse nocuous agents. The Journal of neuropsychiatry and clinical neurosciences, 10(2), 230a-231. [Publiek toegankelijke herpublicatie]
In 1947 noemde hij dit begrip Stress en definieerde dat als: de aspecifieke reactie van het lichaam op eisen die aan het lichaam worden gesteld. Deze respons wordt bewerkstelligd door de hormonen van de bijnierschors: de corticosteroïden, zoals het hormoon cortisol.
Aansluitend toonde onderzoek bij psychiatrische patiënten een veranderde immuunfunctie aan, waaronder een vermindering van het aantal lymfocytenFreeman H, Elmadjian F. The relationship between blood sugar and lymphocyte levels in normal and psychotic subjects. Psychosom Med 1947; 9: 226–33Phillips L, Elmadjian F. A Rorschach tension score and the diurnal lymphocyte curve in psychotic subjects. Psychosom Med 1947; 9: 364–71 en een verminderde antilichaamreactie bij vaccinaties, vergeleken met een gezonde controlegroep.Vaughan WTJ, Sullivan JC, Elmadjian F. Immunity and schizophrenia. Psychosom Med 1949; 11: 327–33. In 1964 gebruikten George F. Solomon en anderen voor het eerst de term psycho-immunologie.Solomon GF, Moos RH. Emotions, immunity, and disease: a speculative theoretical integration. Arch Gen Psychiatry 1964; 11: 657–74
De interactie tussen immuunsysteem en hersenen De hypothalamus-hypofyse-bijnieras (HHB-as) en het (ortho)sympathische zenuwstelsel zijn betrokken bij de communicatie tussen de hersenen en het immuunsysteem.
Bij stress verloopt de belangrijkste communicatie via de HHB-as. Deze reageert op fysieke en psychische uitdagingen om de homeostasis te handhaven. Cortisol speelt daarbij de centrale rol. HHB-asactiviteit en cytokinen zijn onlosmakelijk met elkaar verbonden: Cytokinen die vrijkomen bij een ontsteking stimuleren de afgifte van corticotropine en cortisol, terwijl corticosteroïden zoals cortisol de productie van pro-inflammatoire cytokinen onderdrukken.
Pro-inflammatoire cytokinen, zoals interleukine-1 (IL-1), Interleukine-2 (IL-2), interleukine-6 (IL-6), Interleukine-12 (IL-12), Interferon-gamma (IFN-Gamma) en tumor necrosis factor alpha (TNF-alpha) kunnen zowel de groei van de hersenen als de neuronale functie beïnvloeden. Circulerende immuuncellen, zoals de macrofagen, maar ook gliacellen (microglia en astrocyten) scheiden deze stoffen af. Er wordt veel onderzoek gedaan bij angststoornissen naar het reguleren van de hypothalamusfunctie door middel van cytokinen.Covelli V, Passeri ME, Leogrande D, Jirillo E, Amati L. (2005). Drug targets in stress-related disorders. Curr Med Chem. 12 (15): 1801-9. .
Cytokinen initiëren en controleren immuun- en ontstekingsreacties, in een complexe relatie met aanpassingsreacties om de homeostasis te handhaven. De stressreactie en de ontstekingsreactie zijn nodig om te overleven. Volgens Elenkov e.a. activeren systemische ontstekingsreacties vier belangrijke systemen:Elenkov IJ, Iezzoni DG, Daly A, Harris AG, Chrousos GP. (2005). "Cytokine dysregulation, inflammation and well-being". Neuroimmunomodulation. 12 (5): 255-69. de acute-fasereactie; het ziektegedrag; het pijnprogramma; de stressreactie. Deze worden gereguleerd door de HHB-as en het orthosympathische zenuwstelsel. Veel voorkomende aandoeningen, zoals allergieën, auto-immuunziekten, chronische infecties en bloedvergiftiging door bacteriën worden gekenmerkt door een verstoring van het evenwicht tussen cytokinen, die ontstekingsprocessen remmen en cytokinen die de ontsteking bevorderen, en tussen T1- en T2-helpercellen. Recent onderzoek laat zien dat ontstekingsbevorderende cytokinen een rol spelen bij depressie, manie en de bipolaire stoornis, maar ook bij auto-immuunziekten (zoals Auto-immuun encefalitis (AIE), allergie en chronische infecties.
Chronische uitscheiding van stresshormonen, corticosteroïden en catecholaminen (Ca) kunnen de effecten van neurotransmitters, zoals serotonine, noradrenaline en dopamine, of van andere receptoren in het brein, verminderen en dit kan leiden tot een verstoring van de neurohormonale huishouding. Noradrenaline wordt door orthosympathische zenuwvezels uitgescheiden in hun doelorganen en immuuncellen hebben adrenoreceptoren. Door deze receptoren te stimuleren wordt het vervoer, de circulatie en vermeerdering van lymfocyten beïnvloedt, maar ook de cytokinenproductie en de functionele activiteit van verschillende lymfoïde cellen gereguleerd.
Cortisol en andere corticosteroïden remmen de verdere uitscheiding van corticotropin-releasing hormone (CRH) van de hypothalamus en corticotropine van de hypofyse (negatieve terugkoppeling). Onder bepaalde omstandigheden kunnen stresshormonen ontsteking faciliteren door signaleringswegen te stimuleren en door activatie van Corticotropin-releasing hormone.
Deze verstoringen en de mislukking van de adaptieve systemen om de ontsteking op te lossen beïnvloeden het welzijn van het individu, te denken valt aan gedragsveranderingen, kwaliteit van leven en slaap, maar ook parameters van metabolische en cardiovasculaire gezondheid. Deze ontwikkeling naar een systemische anti-inflammatoire terugkoppeling en/of hyperactiviteit van de lokale pro-inflammatoire factoren dragen bij aan het ontstaan van ziekte.
Deze systemische of neuro-inflammatie (ontsteking) en neuro-immuunactivatie spelen een rol in het ontstaan van verscheidene neurodegeneratieve aandoeningen als de ziekte van Parkinson, ziekte van Alzheimer, multiple sclerose, pijn en aids-geassocieerde dementie. Cytokinen en chemokinen reguleren ook de functie van het centrale zenuwstelsel als er geen immunologische, fysiologische en/of psychische uitdagingen zijn.
De aanwezigheid van neuropeptide-receptoren op immuuncellen en het vermogen van deze cellen om zelf neuropeptiden te produceren in hoeveelheden die fysiologisch werkzaam zijn, suggereren een informatiestroom tussen de hersenen en het immuunsysteem. In de hersenen wordt een bijzondere plaats ingenomen door de hypothalamus, die gezien wordt als een belangrijke bemiddelaar van de psychoneuro-immunologische respons op een stressor.
Psychoneuroimmunologische effecten Onderzoekresultaten wijzen er volgens publicaties in het NTvG op dat psychosociale stress van invloed is op de regulatie van het immuunsysteem. Het NTvG publiceerde in 2013 een klinische les over psychodermatologie. Ook bij de huiziekte psoriasis speelt stress een rol.
Link tussen stress en ziekte Epidemiologisch onderzoek toont aan dat de kans op overlijden toeneemt in de eerste maand na overlijden van de partner.Kaprio, J., Koskenvuo, M., and Rita, H. (1987).Mortality after bereavement: a prospective study of 95,647 widowed persons. American Journal of Public Health 77(3), 283-7. Theoretici opperen dat stressvolle gebeurtenissen cognitieve en gedragsreacties teweegbrengen die, op hun beurt, sympathisch zenuwstelsel en endocriene veranderingen veroorzaken en dit gaat ten koste van de immuunfunctie (1992). The concepts of stress and stress system disorders. Overview of physical and behavioral homeostasis. JAMA 267(Mar 4), 1244-52