Vitamine B12, ook wel cobalamine, is een wateroplosbare vitamine die een belangrijke rol speelt bij de stofwisseling. Dieren gebruiken vitamine B12 als een cofactor in processen als DNA-synthese en bij de metabolisatie van vetzuren en aminozuren. Voor de mens is vitamine B12 met name belangrijk voor de normale werking van het zenuwstelsel via zijn rol bij de aanmaak van myeline, en voor de ontwikkeling van rode bloedcellen in het beenmerg.
Er bestaan vier bijna identieke vormen of vitameren van vitamine B12: cyanocobalamine, hydroxocobalamine, adenosylcobalamine en methylcobalamine.Alleen de laatste twee vormen, adenosylcobalamine en methylcobalamine, zijn fysiologisch actief. Alle vormen bevatten het biochemisch zeldzame element kobalt. Alleen bepaalde bacteriën zijn in staat om vitamine B12 te produceren. Veel van deze bacteriën zijn onderdeel van de darmflora in dieren, en om deze reden komt vitamine B12 vrijwel alleen voor in dierlijke producten. Het menselijk lichaam is niet in staat om de vitamine B12 die darmbacteriën aanmaken op te nemen. Dieren nemen het wel op, zodat het in hun vlees, melk en eieren terechtkomt.
De meeste mensen krijgen voldoende vitamine B12 binnen via dierlijke levensmiddelen, zoals vlees, vis, melkproducten en eieren. Er zijn plantaardige producten waar vitamine B12 in voorkomt, bijvoorbeeld in gedroogd zeewier. Voor veganisten en strenge vegetariërs luidt het advies om voedingssupplementen te slikken of voedingsmiddelen te gebruiken die met vitamine B12 zijn verrijkt.
Een tekort aan vitamine B12 kan behalve een onvoldoende inname het gevolg zijn van een verminderde absorptie, door verlies van de zogenaamde intrinsieke factor, of een verminderde productie van maagzuur, bij achloorhydrie. Ernstig B12-tekort kan leiden tot zenuwschade en bepaalde vormen van bloedarmoede, zoals pernicieuze anemie. Het verloop van deze ziekten en de gevoeligheid voor deficiëntie wordt mogelijk beïnvloed door de niveaus van foliumzuur in het lichaam.
Biochemie Algemene structuur Vitamine B12 heeft van alle vitamines de meest ingewikkelde moleculaire architectuur. Alle vormen, de vitameren van vitamine B12 zijn macrocyclische organometaalverbindingen met een positief geladen kobalt-ion. Aan dit ion is een zijketen verbonden, voor ieder vitameer is dit een unieke groep, die essentieel is voor de functie van de vitamine. De structuur van vitamine B12 is gebaseerd op twee karakteristieke componenten:
een corrinering, die vergelijkbaar is met de ring in heem, chlorofyl en cytochroom. Het centrale metaalion hierin is kobalt. Het kobalt is zeer sterk gebonden aan de corrinering en kan eigenlijk alleen maar door vernietiging van de ringstructuur daaruit losgemaakt worden. een ribonucleotide (5,6-dimethylbenzimidazol). Vaak staat deze onderaan in een structuurformule weergegeven.
Vitameren thumb|400px|Structuurformules van de vier meest voorkomende vitameren van cobalamine. De structuur van de 5'-deoxyadenosylgroep, die de R-groep van adenosylcobalamine vormt, is ook getoond.
Vier van de zes coördinatieposities van het centrale kobaltatoom worden bezet door de corrinering en een vijfde door de ribonucleotide. De laatste van de zes coördinatieposities is veel minder sterk aan het kobalt gebonden (met een R van restgroep aangegeven) en door daar verschillende liganden te binden kunnen verschillende vormen van vitamine B12 ontstaan.
een cyanide. Deze vorm van vitamine B12 wordt cyanocobalamine genoemd. Cyanocobalamine komt normaal gesproken niet in de natuur voor, maar wordt gebruikt in vele farmaceutische producten en in voedingssupplementen vanwege de stabiliteit en de lage kosten. In het lichaam kan het worden omgezet in de metabolisch actieve vormen van vitamine B12: methylcobalamine en adenosylcobalamine, waarbij cyanide vrijkomt (zij het in minieme hoeveelheden). een hydroxylgroep: Deze vorm heet hydroxocobalamine. Het wordt vaak gebruikt voor intramusculaire injecties. een methylgroep: Deze vorm wordt methylcobalamine genoemd. Het is de enzymatisch actieve vorm die in het lichaam voorkomt, preciezer gezegd in het cytosol van lichaamscellen. een desoxyadenosinegroep: deze vorm staat bekend als adenosylcobalamine. Eveneens een enzymatisch actieve vorm die voornamelijk in de mitochondriën werkzaam is.
De covalente C-Co-verbinding in bijvoorbeeld methylcobalamine is een van de eerste voorbeelden van koolstof-metaalverbindingen die ontdekt zijn in de natuur. Alle vier de verbindingen tussen kobalt en de (stikstofgroepen van de) corrinemoleculen moeten gemaakt worden door bacteriën. Als deze verbindingen zijn gelegd, heeft het lichaam slechts een bescheiden capaciteit om vitamine B12 in een van de andere vormen van B12 om te zetten.
Fysiologie Absorptie en transport Zoogdieren hebben een complexe manier ontwikkeld voor de absorptie, het transport en de cellulaire opname van vitamine B12. Drie bindingseiwitten spelen hierin een centrale rol: haptocorrine, intrinsieke factor en transcobalamine.
Cobalamine wordt in de maag vrijgemaakt van de omhullende eiwitten uit het voedsel door de werking van maagzuur en verteringsenzymen. Vervolgens vormt het vrije cobalamine een complex met haptocorrine, een eiwit geproduceerd door de speekselklieren, en wordt het naar de twaalfvingerige darm (duodenum) vervoerd. Vitamin B12: unique metalorganic compounds and the most complex vitamins. Molecules. 2010 May;15(5):3228–59. . . Gratis volledige artikel: http://www.mdpi.com/1420-3049/15/5/3228. Dit is een open access artikel, beschikbaar onder de licentie Creative Commons Naamsvermelding (CC BY; versie 3.0). Aldaar verbreken protease-enzymen uit de alvleesklier de verbinding met het haptocorrine, waarna cobalamine met intrinsieke factor bindt. Dit is een glycoproteïne gemaakt in de pariëtale cellen in de maagwand. Het complex wordt vervolgens opgenomen in het laatste stuk van de dunne darm, de distale kronkeldarm, door specifieke receptoren. Bij dit proces is calcium nodig.
In de enterocyten wordt intrinsieke factor afgebroken en het vrije cobalamine bindt daar aan transcobalamine. Dit transcobalamine-cobalamine-complex wordt vervolgens in het plasma uitgescheiden.
Plasmavitamine B12 is gebonden aan twee eiwitten: Haptocorrine: Het grootste deel (circa 80%) is in het bloed gebonden aan haptocorrine. Haptocorrine is een vrijwel volledig verzadigd vitamine B12 bindend glycoproteïne, dat het grootste deel (circa 80%) van het plasmavitamine B12 bindt. De binding van vitamine B12 aan haptocorrine leidt niet tot opname in lichaamscellen. Transcobalamine: Ongeveer 20% van de vitamine in de bloedcirculatie is gebonden aan transcobalamine, wat het actieve transporteiwit voor vitamine B12 is. Dit eiwit transporteert het vitamine naar alle lichaamscellen. Specifieke membraanreceptoren op de doelcellen binden het transcobalamine-complex en nemen het via endocytose op. Uitsluitend aan transcobalamine gebonden vitamine B12 is beschikbaar voor lichaamscellen. In de lysosomen van de doelcellen wordt dit complex afgebroken, waarna vrij cobalamine wordt uitgescheiden en omgezet in de twee actieve vormen: methylcobalamine in het cytosol en adenosylcobalamine in de mitochondria.
Cobalamine is zeer sterk gebonden aan elk van de twee transporteiwitten. De dissociatieconstante Kd is voor deze de eiwit-cobalaminecomplexen erg klein: 10−15 M. Om deze reden moet telkens bij het vrijkomen van cobalamine, het transporteiwit worden afgebroken.
Absorptieniveaus De hoeveelheid vitamine B12 die geabsorbeerd wordt neemt toe met de hoeveelheid die ingenomen wordt, maar het percentage neemt af met toenemende doses. Van een voedingssupplement met 1 microgram vitamine B12 wordt 50% opgenomen, van een dosering van 5 microgram wordt 20% opgenomen en slechts 5% van een dosering van 25 microgram. Er lijkt dus verzadiging op te treden van het (actieve) transportmechanisme, maar binnen 4 tot 6 uur is de absorptiecapaciteit weer op het uitgangsniveau teruggekeerd, waardoor een nieuwe dosering weer efficiënt kan worden opgenomen. Circa een procent van een ingenomen hoge dosering (1000 microgram) die in sommige voedingssupplementen aanwezig is, kan passief worden opgenomen, zelfs zonder intrinsieke factor of receptoren in de darm. Vitamine B12 uit voedingssupplementen is ook beter biologisch beschikbaar omdat het niet van voedingseiwit hoeft te worden losgemaakt.
De schillingtest was de klassieke procedure voor het bepalen van de absorptie van vitamine B12, maar wordt nu zelden meer gebruikt. Er is geen echte vervanger, daarom zijn er een aantal individuele bepalingen nodig voor het bepalen van de oorzaak van een vitamine B12-deficiëntie. Testen om atrofische gastritis te bepalen, een veelvoorkomende oorzaak van vitamine B12-malabsorptie, zijn bijvoorbeeld gastroscopie of het bepalen van de serumwaarden van gastrine en pepsinogeen.
Uitscheiding Vitamine B12 wordt uitgescheiden in gal en vervolgens opnieuw geabsorbeerd via de enterohepatische cyclus door specifieke receptoren in de kronkeldarm. Om deze reden ontwikkelen mensen die geen of onvoldoende intrinsieke factor aanmaken sneller dan normaal een vitamine B12-deficiëntie. De vitamine B12 die wordt uitgescheiden via de ontlasting bestaat uit niet-geabsorbeerde vitamine B12 uit de galvloeistof, uit darmcellen en uit vitamine B12 die door darmbacteriën is geproduceerd.
Functies Vitamine B12 fungeert als cofactor van verschillende enzymen en voert zo zijn biologische rol uit: Methylcobalamine is cofactor in het enzym methioninesynthase. Dit enzym draagt de methylgroep van foliumzuur (5-methyltetrahydrofolaat) over op homocysteïne waardoor methionine wordt gemaakt, een aminozuur dat essentieel is voor de DNA-synthese. Een tekort aan vitamine B12 belemmert sneldelende cellen in hun aanmaak van DNA. Het duidelijkst is dit bij de ontwikkeling van rode bloedcellen, maar ook de epitheelcellen van de darmen, de vagina en tong kunnen minder goed worden aangemaakt. Een andere functie van cobalamine is het stimuleren van de vorming van myeline. Dit eiwit omhult de zenuwuitlopers, waardoor de impulsgeleiding van de zenuw wordt versneld. Methylcobalamine fungeert daarnaast ook als cofactor in het enzym L-methyl-malonyl-CoA-mutase, een enzym uit de enzymgroep van de isomerasen. Een tekort aan cobalamine leidt tot een defect in de reactie die door deze mutase wordt gekatalyseerd. Daardoor hoopt L-methyl-malonyl-CoA zich op in de cellen. De ophoping van deze stof wordt verantwoordelijk geacht voor neurologische defecten. Methylcorrinoïdes, waaronder methylcobalamine, zijn cofactoren van enzymen die de kooldioxidebinding katalyseren in anaerobe, acetaatvormende bacteriën en in methaanvormende archaea. Cobalamines zijn cofactoren van enzymen in anaerobe sulfaatreducerende bacteriën, die gechloreerde alifatische en aromatische koolwaterstoffen omzetten.
Voorkomen Vitamine B12 wordt uitsluitend geproduceerd door bepaalde bacteriën en archaea., Na het zuur, het zoet!! (2007). Amsterdam University Press., Use of Cheese Whey for Vitamin B12 Production II. Cobalt, Precursor, and Aeration Levels. Applied microbiology 14.3 (1966): 356-357. Vitamine B12-behoeftige organismen kunnen aan hun behoefte komen door met deze bacteriën in symbiose te leven, of door zich te voeden met bronnen van vitamine-B12. De meeste herkauwers dragen vitamine B12-producerende bacteriën bij zich en absorberen vervolgens hun productie. Ook in de menselijke darm komen bacteriën voor die B12 produceren. Deze bacteriën bevinden zich echter in een deel van de darmen waar de vitamine B12 niet meer kan worden opgenomen. Daarom zijn mensen afhankelijk van een externe bron van B12. Andere bronnen van B12 zijn met name de lever van dieren en uitwerpselen.
Voedselbronnen van vitamine B12 Er zijn nauwelijks natuurlijk voorkomende bioactieve vormen van vitamine B12 uit plantaardige bronnen.