upright=2|thumb|Een schets van een cajal-retziuscel, gemaakt door Cajal in 1891. thumb|upright=1.5|Dendritische morfologie van Cajal-Retzius-cellen (CR-cellen). (A,B) Verschillende CR-cellen (pijlen), geïmmunolabels met verschillende specifieke markers zoals calretinine (A) of reeline. (B) in de moleculaire laag (ml); (C) Lichtmicroscopische afbeelding van een met biocytine gevulde CR-cel van een P11 oude CxBR4-eGFP-muis, die een enkele dikke stamdendriet met verticaal georiënteerde zijtakken laat zien (aangeduid met sterretjes). Schaalbalken in (A-C) zijn 20 μm. De cajal-retziuscel is een bepaald type zenuwcel dat zich hoofdzakelijk in de marginale zone van de cortex cerebri van alle amniota bevindt. Deze zenuwcel werd voor het eerst beschreven door Santiago Ramón y Cajal en Gustaf Retzius. Cajal-retziuscellen bezitten zeer lange horizontale axonen die synaptisch contact maken met de dendrieten van de neocorticale piramidecellen.
De exacte oorsprong van cajal-retziuscellen is nog onbekend. Als primaire bron is wel de caudomediale zijde van vesikels in de grote hersenen genoemd.
Cajal-retziuscellen zijn verantwoordelijk voor de synthese van het glycoproteïne reeline. Bij zoogdieren is de productie door de cajal-retziuscellen van dit eiwit veel sterker dan bij andere amniota, wat er gezien de sterk ontwikkelde hersenschors bij zoogdieren op wijst dat reeline een zeer belangrijke bijdrage levert aan het in banen sturen van de migratie van de corticale neuronen.
Cajal-retziuscellen spelen een rol in de correcte organisatie van de ontwikkelende hersenen en er zijn verschillende studies die ze in verband brengen met neuro-ontwikkelingsstoornissen, waaronder schizofrenie, bipolaire stoornis, autisme, lissencefalie en temporalekwabepilepsie.
Ontwikkeling In 1971 werd beschreven dat het erg moeilijk was om een Cajal-retziuscel in de volwassen cortex te vinden, vanwege het constante aantal van deze cellen en het feit dat naarmate de hersenen groeien, de afstand tussen deze cellen toeneemt, waardoor de observatie van een groot aantal preparaten nodig was om er een te vinden. Bij muizen worden Cajal-retziuscellen al heel vroeg in de ontwikkeling gegenereerd, tussen 10,5 en 12,5 embryonale dagen.
Er werd beschreven dat Cajal-retziuscellen tangentieel migreren in de marginale zone, een oppervlakkige laag van de preplaat in het corticale neuro-epitheel. Volgens sommige studies is deze migratie afhankelijk van de plaats waar de cel is gegenereerd, wat een verband aantoont tussen de oorsprong, de migratie en de bestemming van de cel.
Studies hebben aangetoond dat Cajal-retziuscellen verschillende oorsprongen hebben, zowel in de neocortex als in de hippocampus. In de neocortex vinden ze hun oorsprong in de lokale pallium-ventriculaire zone, de palliale-subpalliale grens van het ventrale pallium, een gebied bij het septum, de corticale hem en de retrobulbaire ventriculaire zone.
In 2006 werd aangetoond dat bij muizen de hersenvliezen de tangentiële migratie van de Cajal-retziuscellen in de corticale hem controleren via CXCL12/CXCR4-signalering. Subpopulaties van deze neuronen uit het septum en de palliale-subpalliale grens brengen de homeodomein-transcriptiefactor Dbx1 tot expressie en migreren naar de mediale, dorsolaterale en piriforme cortex en hoewel ze genetisch verschillen van de andere subpopulaties (Dbx1-negatief), hebben ze allemaal dezelfde morfologische en elektrofysiologische eigenschappen, ondanks de verschillende oorsprong van de Cajal-retziuscellen.
Functie Cajal-retziuscellen spelen een rol in de organisatie van de zich ontwikkelende hersenen. In 1998 lieten onrijpe neuronen uit de piramidale neocortex en andere gebieden van de onrijpe hersenen membraandepolarisaties van Cajal-retziuscellen zien, veroorzaakt door activering van GABAA- en glycinereceptoren. In 1994 werd aangetoond dat een subpopulatie van Cajal-retziuscellen GABAergisch is (GABA als neurotransmitter gebruikt).
In 2003 werd aangetoond dat Cajal-retziuscellen bij knaagdieren en primaten glutamatergisch zijn (glutamaat als neurotransmitter gebruiken). Immunohistochemische studies (waarbij antigenen worden gedetecteerd door gebruik te maken van het principe dat antilichamen specifiek binden aan antigenen in biologische weefsels) toonden aan dat Cajal-retziuscellen GABAA- en GABAB-receptoren tot expressie brachten, ionotrope en metabotrope glutamaatreceptoren, vesiculaire glutamaattransporters, en een aantal verschillende calciumbindende eiwitten, zoals calbindine, calretinine en parvalbumine. Cajal-retziuscellen brengen verschillende genen tot expressie die belangrijk zijn voor de corticogenese, zoals reeline (RELN), LIS1, EMX2 en DS-CAM. Cajal-retziuscellen brengen selectief p73 tot expressie, een lid van de p53-familie die betrokken is bij celdood en overleving.
Cajal-retziuscellen ontvangen een vroege serotonerge input, die bij muizen synaptische contacten vormt.
In 2001 werd ontdekt dat Cajal-retziuscellen in de marginale zone elektrofysiologische vingerafdrukken hebben. Whole-cell patch-clamp-onderzoek (de laboratoriumtechniek in de elektrofysiologie waarmee afzonderlijke of meerdere ionkanalen in cellen kunnen worden bestudeerd) toonde aan dat CRN-cellen (Cortical Regular Neuron: een neuron dat normaal een regelmatige reeks actiepotentialen produceert) geprikkeld met een supradrempelige depolariserende stroompuls een repetitieve vuurmodus vertonen, terwijl cellen die geprikkeld worden met een hyperpolariserende stroompuls een hyperpolarisatie-geactiveerde inwaartse stroom (H-stroom) vertonen.
Met behulp van chloridehoudende patch-clamp-elektroden werden in 2006 spontane postsynaptische stromen (PSC's) geregistreerd in ongeveer 30% van de Cajal-retziuscellen in de hersenschors van ratten van P0 (geboortedag)-P2 (2 dagen oud). Deze spontane postsynaptische stromen namen af tot ongeveer 10% bij P4 (4 dagen oud), wat erop wijst dat Cajal-retziuscellen functioneel losgekoppeld raakten tijdens de verdere ontwikkeling. Deze spontane postsynaptische stromen werden reversibel geblokkeerd door bicuculline, een lichtgevoelige competitieve antagonist van GABAA-receptoren, wat suggereert dat GABAA-receptoren geactiveerd worden in deze spontane postsynaptische stromen. Bovendien werden de frequentie en amplitude van deze spontane postsynaptische stromen niet beïnvloed door tetrodotoxine, dat de afgifte van actiepotentialen in zenuwen remt, wat erop wijst dat deze spontane postsynaptische stromen onafhankelijk zijn van presynaptische actiepotentialen.
Ontwikkeling van de hersenen Cajal-retziuscellen scheiden het extracellulaire matrixeiwit reeline af, dat cruciaal betrokken is bij de controle van radiale neuronale migratie via een signaalroute, waaronder de very low density lipoprotein receptor (VLDLR), de apolipoproteïne E receptor 2 (ApoER2) cytoplasmatische adaptereiwit disabled 1 (Dab1). In de vroege corticale ontwikkeling bij muizen leiden mutaties in Dab1, VLDLR en ApoER2 tot vergelijkbare abnormale fenotypes, het zogenaamde reeler-achtige fenotype. Dit fenotype vertoont verschillende abnormale processen in de hersenontwikkeling, zoals het vormen van een gradiënt van buiten naar binnen en het vormen van cellen in een schuine oriëntatie. Cajal-retziuscellen controleren dus twee processen: loslating van radiale gliacellen en somale translocatie bij de vorming van corticale lagen. Daarnaast vertoont het reeler-type ook een slechte organisatie van de purkinjecellenplaat (PP) en het inferieure olijfcomplex (centrum van auditieve informatieverwerking op eerste niveau).
Klinische betekenis Problemen met migratie, met name die welke voortkomen uit een gebrek aan reelineproductie, kunnen de hersenontwikkeling beïnvloeden en leiden tot stoornissen in de normale werking van de hersenen.
In de jaren vijftig werd de reeler-mutantmuis door Falconer beschreven als een natuurlijk voorkomende mutant. Deze vertoont enkele gedragsafwijkingen, zoals ataxie, tremor en hypotonie, waarvan werd ontdekt dat ze verband houden met problemen in de neuronale migratie en bijgevolg met de cytoarchitectuur in het cerebellum, de hippocampus en de hersenschors.
Later werd ontdekt dat de mutatie die deze stoornissen veroorzaakt, zich bevond in het RELN-gen, dat codeert voor reeline, een glycoproteïne dat wordt afgescheiden door Cajal-retziuscellen in de ontwikkelende hersenen. Dit eiwit lijkt te fungeren als een stopsignaal voor migrerende neuronen, waarbij de positionering en oriëntatie van neuronen in hun lagen wordt gecontroleerd, volgens het inside-out-patroon van ontwikkeling. Wanneer de mutatie optreedt, wordt de expressie van reeline verminderd en is dit signaal minder sterk, waardoor de migratie van de eerste neuronen in de hersenen niet correct verloopt. De reeler-mutant is vanwege zijn kenmerken gebruikt als model voor de studie van neuropsychiatrische aandoeningen.
In de hersenen van mensen met de ziekte van Alzheimer is het aantal Cajal-retziuscellen (dat na de rijping en op volwassen leeftijd sterk is verminderd) nog verder afgenomen in vergelijking met normale hersenen; ook hun morfologie is veranderd, met name is er een significante afname van hun dendritische vertakking, waardoor het aantal synapsen tussen deze cellen en andere neuronen afneemt. Omdat Cajal-retziuscellen belangrijk zijn voor de laminaire structuur van de hersenen, kan hun verlies verband houden met de progressieve verstoring van de microkolomstructuren van de associatiecortex, wat sommige symptomen van deze ziekte zou kunnen verklaren. De associatiecortex is een deel van de hersenschors dat complexe cognitieve functies uitvoert.
Schizofrenie wordt beschouwd als een aandoening van neurodevelopmentele oorsprong, dat wil zeggen dat er gebeurtenissen plaatsvinden in onze zich ontwikkelende hersenen tussen het eerste en tweede trimester van de zwangerschap die de activering van de pathologische neurale circuits kunnen beïnvloeden, wat later in het leven tot de symptomen leidt. Er is een hypothese dat abnormale hersenlaminatie een van de mogelijke oorzaken van schizofrenie is.
Het is aangetoond dat in de hersenen van patiënten met schizofrenie, evenals in die van patiënten met een bipolaire stoornis, het glycoproteïne reeline met 50% is verlaagd. In de hersenen van patiënten met autisme suggereren structurele afwijkingen in de neocortex en verlaagde reeline-niveaus de betrokkenheid van Cajal-retziuscellen bij deze aandoening.
Lissencefalie is het gevolg van een defecte neuronale migratie tussen het eerste en tweede trimester van de zwangerschap, wat leidt tot een gebrek aan ontwikkeling van de hersenwindingen en -groeven, evenals een onjuiste laminatie, waardoor de hersenen een glad uiterlijk krijgen. In 2003 waren er vijf genen gerelateerd aan lissencefalie, waaronder LIS1, het eerste dat werd ontdekt, en RELN. Blijkbaar worden Cajal-retziuscellen niet beïnvloed door mutaties in het LIS1-gen, hoewel het product van dit gen de interactie van reeline met hun receptoren verstoort. Mutaties in het RELN-gen komen voor in de autosomale vorm van lissencefalie met cerebrale hypoplasie, waarbij patiënten ontwikkelingsachterstand, hypotonie, ataxie en epileptische aanvallen vertonen, symptomen die in verband kunnen worden gebracht met de reeler-mutant.
Temporalekwabepilepsie wordt gekenmerkt door een groot aantal Cajal-retziuscellen bij de volwassen leeftijd, wat vermoedelijk continue neurogenese en migratie veroorzaakt, en zo de aanvallen veroorzaakt die kenmerkend zijn voor deze aandoening.
Categorie:Hersenen