thumb|upright=1.5|Op het menselijke Y-chromosoom bevindt het SRY-gen zich op locus Yp11.2 Het SRY-gen (sex-determining region of Y) of TDF-gen''' (testis determining factor) is bij de meeste zoogdieren een geslachtsbepalend gen op het Y-chromosoom dat de transcriptiefactor SRY codeert. Het gen werkt als een regulatorgen dat met verschillende andere genen op de autosomen en het X-chromosoom vanaf de zesde week na de bevruchting de vorming van de testes in de foetus op gang brengt. De testes scheiden testosteron af (secretie) een steroïd geslachtshormoon dat op zijn beurt de ontwikkeling van de andere mannelijke geslachtskenmerken induceert. Bij afwezigheid van het SRY-gen ontwikkelen twee weken later de eierstokken.
Het SRY-gen behoort tot de Sox-genfamilie, SRY-gerelateerde HMG-box-genen, een genfamilie die DNA-bindende eiwitten codeert. Aanvankelijk werd gedacht dat er een enkel hoofd-regulatorgen zou zijn dat de actieve geslachtsbepaling tot man in gang zet, terwijl bij afwezigheid daarvan er een passieve geslachtsbepaling tot vrouw zou volgen. In plaats van een dergelijk hiërarchisch regelsysteem, lijkt er meer sprake te zijn van een cascade waarbij meerdere eiwitten zijn betrokken die elkaar als antagonisten in evenwicht houden tot SRY de balans doet kantelen bij de bipotentiale gonade.; ; ; ; ; ; ; ; ; (2006): [https://journals.plos.org/plosbiology/article?id=10.1371/journal.pbio.0040187 Fgf9 and Wnt4 Act as Antagonistic Signals to Regulate Mammalian Sex Determination'] in PLoS Biology, Volume 4, Issue 6, 1000-1009</ref>
Tijdens de zoogdierlijke evolutie hebben DAX1 en SRY minder selectiedruk ondervonden dan SOX9. De eerstgenoemde twee genen zijn dan ook meer gedivergeerd en slechter geconserveerd.; ; ; ; ; ; ; (2001): 'Primate DAX1, SRY, and SOX9: Evolutionary Stratification of Sex-Determination Pathway' in American Journal of Human Genetics, Volume 68, Issue 1, p. 275-280
Structuur Het centrale deel van een SRY-eiwit bestaat uit de high-mobility group (HMG) dat het DNA-bindingsdomein vormt. Deze HMG-box bestaat uit 79 aminozuren. Dit domein bindt aan de nucleotidesequentie A/TAACAAT/A in de smalle groef van DNA. Het vouwt het daarbij zo'n 85° en lijkt dan ook op kruisvormig DNA.; (1994): 'The biochemical role of SRY in sex determination' in Molecular Reproduction and Development, Volume 39, p. 184-193 Beide uiteinde van het HMG-domein bevatten een kernlokaliseringssignaal (NLS). Deze binden calmoduline – een calcium-bindend eiwit – en importine-β – een eiwit dat proteïnen bindt en importeert in de celkern.
Buiten het HMG-domein heeft het eiwit een N-terminus en een C-terminus. Op de N-terminus treedt fosforylering op door proteïnekinase A (PKA), wat het DNA-bindend vermogen vergroot.; ; ; ; ; ; ; ; ; (1998): 'Phosphorylation of an N-terminal motif enhances DNA-binding activity of the human SRY protein' in Journal of Biological Chemistry, Volume 273, Issue 14, p. 7988–7995 De C-terminus heeft bij de mens een nauwelijks geconserveerde structuur.
Reactiepad Het SRY-eiwit fungeert als transcriptiefactor en vormt met steroïdogene factor 1 (SF1) een complex dat zich bindt aan de enhancer van SOX9 (testis-specific enhancer of Sox9 core, TESCO). SRY zet zo de upregulatie in gang van SOX9. De genexpressie van SOX9 leidt tot celdifferentiatie in de tot dan ongedifferentieerde gonadale richel. De gedifferentieerde cellen zijn de sertolicellen die de zaadbuisjes vormen. De gonade vormt zich zo tot de testes.
Bij afwezigheid van SRY kunnen genen als WNT4 en FOXL2 tot expressie komen. Deze upreguleren andere vrouwelijke genen, zoals follistatine. Dit leidt tot de differentiatie van granulosacellen en theca-cellen, de productie van oöcyten en de vorming van ovariële follikels.
Buiten het reactiepad dat de gonadale ontwikkeling in gang zet, heeft SRY ook andere invloeden. Het kan ook de transcriptie van tyrosinehydroxylase in gang zetten. Mogelijk reguleert dit bij mannen catecholamine, wat een rol speelt bij de biosynthese van adrenaline, noradrenaline en dopamine.; ; ; ; ; (2006): 'Regulation of tyrosine hydroxylase gene transcription by Sry' in Neuroscience Letters, Volume 369, Issue 3, p. 203-207
Behalve in de gonaden, komt SRY bij mensen ook tot expressie in de bijnieren, hart en alvleesklier en in de hersenen in de hypothalamus en de frontale en temporale kwab.;; ; ; (1993): 'The human SRY transcript' in Human Molecular Genetics, Volume 2, Issue 12, p. 2007-2012; ; ; ; (1998): 'The Y-chromosomal genes SRY and ZFY are transcribed in adult human brain' in Neurogenetics , Volume 1, Issue 4, p. 281-288
Bij muizen is gevonden dat Sry een expressie kent in de substantia nigra in de hersenen en daar een rol speelt bij motorische sturing van dopaminergische neuronen. Daarmee heeft Sry een directe invloed op de hersenen, buiten de geslachtshormonen om.; ; ; ; ; ; ; ; ; ; (2006): 'Direct regulation of adult brain function by the male-specific factor SRY' in Current Biology, Volume 16, Issue 4, p. 415-420
Bij spontaan hypertensieve ratten blijkt Sry1 van invloed op de bloeddruk in de nieren.; ; ; ; ; ; ; ; (2009): 'Delivery of sry1, but not sry2, to the kidney increases blood pressure and sns indices in normotensive wky rats' in BMC Physiology, Volume 9
Bij de bruine rat heeft ook expressie van Sry in de bijnieren.; ; ; ; ; ; (2007): 'Genomic and expression analysis of multiple Sry loci from a single Rattus norvegicus Y chromosome' in BMC Genetics, Volume 8, Issue 1
Evolutie Het zich op het X-chromosoom bevindende SOX3-gen heeft een sequentie die van de Sox-genfamilie het meest lijkt op SRY en mogelijk stamt SRY hier dan ook van af via een toename-van-functie-mutatie (gain-of-function).; ; ; (1993): 'SOX3 is an X-linked gene related to SRY' in Human Molecular Genetics, Volume 2, Issue 12, p. 2013–2018; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; (2011): 'Identification of SOX3 as an XX male sex reversal gene in mice and humans' in Journal of Clinical Investigation, Volume 121, Issue 1, p. 328-341 Dit suggereert dat SRY slechts indirect de testes-bepaling in gang zet, mogelijk door te binden met andere chromatine-remodelerende eiwitten. (2006): 'Sex Chromosome Specialization and Degeneration in Mammals' in Cell, Volume 124, Issue 5, p. 901-914
Deze evolutie bij de zoogdieren heeft plaatsgevonden na de splitsing tussen cloacadieren en theria (buideldieren en placentadieren) zo'n 165 miljoen jaar geleden (Ma), aangezien de cloacadieren als het vogelbekdier geen ortholoog hebben van het SRY-gen. Het gerelateerde SOX3-gen bevindt zich bij het vogelbekdier op het autosomale chromosoom 6. Het SRY-gen zal dus pas bij de theria geslachtsbepalend zijn geworden.; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; (2008): 'Bird-like sex chromosomes of platypus imply recent origin of mammal sex chromosomes' in Genome Research, Volume 18, Issue 6, p. 965-973
Het SRY-gen is slecht geconserveerd, afgezien van de HMG-box. Mutaties van de HMG-box kunnen leiden tot geslachtsomkering.; ; (1993): 'Rapid sequence evolution of the mammalian sex-determining gene SRY' in Nature, Volume 364, Issue, 6439, p. 713-715
Onderzoeksgeschiedenis Vanaf 1986 werd de zoektocht naar een geslachtsbepalend hoofd-regulatorgen op het Y-chromosoom serieus in gang gezet. David C. Page dacht het jaar daarop met ZFY het geslachtsbepalende gen op dit chromosoom gevonden te hebben.; ; ; ; ; ; ; ; (1987): 'The sex-determining region of the human Y chromosome encodes a finger protein' in Cell, Volume 51, Issue 6, p. 1091–1104 Page vroeg Jenny Graves daarop om het ZFY-gen te lokaliseren bij kangoeroes, waar zij het met Andrew Sinclair vond op chromosoom 5. Daarmee was het een onwaarschijnlijke kandidaat als geslachtsbepalend gen.; ; ; ; ; ; (1988): 'Sequences homologous to ZFY, a candidate human sex-determining gene, are autosomal in marsupials' in Nature, Volume 336, p. 780-783
Uiteindelijk ontdekte Sinclair in 1990 via onderzoek met vier XX-mannen dat het SRY-gen hiervoor verantwoordelijk is.; ; et al. (1990): 'A gene from the human sex-determining region encodes a protein with homology to a conserved DNA-binding motif' in Nature, Volume 346, p. 240-244; ; ; ; ; ; ; ; (1990): 'A gene mapping to the sex-determining region of the mouse Y chromosome is a member of a novel family of embryonically expressed genes' in Nature, Volume 346, Issue 6281, p. 245–250 Een XX-muis met een Sry-transgen bleek testes te ontwikkelen, waarmee duidelijk werd dat de andere genen of het Y-chromosoom daarbij niet nodig zijn.<ref>; ; ; ; (1991): 'Male development of chromosomally female mice transgenic for Sry in Nature, Volume 351, Issue 6322, p. 117–121
Nadat de ontwikkeling van de teelballen in gang is gezet, induceert dit gen daarna het anti-Müller-hormoon dat de vorming van vrouwelijke geslachtsorganen uit gang van Müller onderdrukt. Er zou dus sprake zijn van een actieve geslachtsbepaling om man te worden, terwijl vrouw-worden passief zou zijn, aangezien dit juist in gang zou worden gezet door de afwezigheid van deze stimuli. John Money noemde deze vermeende actieve geslachtsbepaling dan ook het adamprincipe. (1997): 'How to Build a Man' in ; The Gender/sexuality Reader. Culture, History, Political Economy, Psychology Press, p. 244-248
Het SRY-gen op het kleine en daarmee relatief makkelijk te onderzoeken Y-chromosoom zou de differentiatie van de gonadale richel in gang zetten, waarna de verdere ontwikkeling gestuurd zou worden door de geslachtshormonen. In 1992 werd een SRY-gen-test zelfs onderdeel van de geslachtstest van het Internationaal Olympisch Comité om het geslacht van vrouwelijke atleten te bepalen. De rol van het gen paste binnen het in die tijd in de ontwikkelingsbiologie gangbare idee van hoofd-regulatorgenen die secundaire genen aansturen die vervolgens de genexpressie van weer andere genen in gang zetten. (2013)
De allesbepalende rol van dit gen werd al direct in twijfel getrokken, aangezien dit model belangrijke zaken niet kon verklaren. Jenniffer Graves en Roger Short stelden dat door de grote nadruk op het vinden van een geslachtsbepalend hoofd-regulatorgen op het Y-chromosoom de invloed van genen op andere chromosomen onderbelicht was gebleven. Zij dachten dat dosiscompensatie op het X-chromosoom samenwerkt met het SRY-gen bij de geslachtsbepaling. Doordat het onduidelijk was welke genen geactiveerd werden door het SRY-gen, leek het ook aannemelijker dat er meerdere genen bij betrokken waren en dat er niet een enkel hoofd-regulatorgen is. In plaats van een hiërarchisch regelsysteem, lijkt het meer een cascade.; ; ; ; (1993): 'A Regulatory Cascade Hypothesis for Mammalian Sex Determination: SRY Represses a Negative Regulator of Male Development' in Proceedings of the National Academy of Sciences, Volume 90, No. 8, p. 3368-3372
Ook leek het SRY-gen niet zozeer activerend, maar eerder andere genen te onderdrukken.; (1990): 'Y or X—Which Determines Sex?' in Reproduction, Fertility, and Development, Volume 2, No. 6, p. 731 Uiteindelijk bleek SRY zich met SF1 te binden aan een enhancer van SOX9.; (2008): 'Sex determination involves synergistic action of SRY and SF1 on a specific Sox9 enhancer' in Nature, Volume 453, Issue 7197, p. 930-934 SF1 wordt gecodeerd door het NR5A1-gen op chromosoom 9 op locus 9q33.3.
De op het SRY-gen aanwezige HMG-box heeft verwante versies op autosomen en op het X-chromosoom. In 1994 vond Graves met Jamie W. Foster een sequentie op een X-chromosoom van knaagdieren die homoloog is met het SOX3-gen van muizen en mensen. Volgens hen duidde dit op een voorouderlijk autosomaal SOX-gen waar zowel SOX3 op het X-chromosoom als SRY op het Y-chromosoom van afstamden.; (1994): 'An SRY-related sequence on the marsupial X chromosome: Implications for the evolution of the mammalian testis-determining gene' in Proceedings of the National Academy of Sciences, Volume 91, p. 1927-1931