Reeline is een eiwit dat voornamelijk wordt geproduceerd in de hersenen. Het is een glycoproteïne die gedurende de embryonale ontwikkeling zorgt voor een correcte migratie van de neuronen naar de verschillende lagen in de hersenen die samen de neocortex gaan vormen. De neocortex vormt de bovenste laag van de twee hersenhelften en komt alleen bij zoogdieren voor. Bij de mens is deze ‘nieuwe’ hersenschors verantwoordelijk voor de hogere functies als spraak en abstract denken. Wanneer het gen voor reeline of dat van zijn receptoren muteert of sterk wordt gemethyleerd, vervalt het signaal dat normaal door reeline wordt afgegeven. Als gevolg daarvan verloopt de migratie van de neuronen naar hun uiteindelijke plaats in de hersenschors niet goed en doen zich afwijkingen voor in de ontwikkeling van de hersenen. De lagen in de hersenschors zijn nu in de verkeerde volgorde op elkaar gestapeld en hebben niet de correcte structuur.
De naam reeline is afgeleid van het Engelse werkwoord to reel, wat 'wankelen' betekent. Mutatie van het gen reeline heeft bij muizen namelijk tot gevolg dat ze zich wankelend voortbewegen. Deze mutatie en haar gevolgen werden voor het eerst bij muizen vastgesteld. Bij de mens is reeline van belang gebleken voor de migratie van neuronen in de zich ontwikkelende hersenen, maar ook in volwassenen is het eiwit van belang in de groei, rijping en synaptische activiteit in de hersenen. Verminderde expressie van reeline met afwijkende structuren tot gevolg, hebben bij mensen zeer ernstige gevolgen voor de mentale gezondheid wat zich kan uiten in bipolaire stoornissen, schizofrenie, lissencefalie, depressies, autisme en de ziekte van Alzheimer.
Rol Reeline wordt afgescheiden door speciale zenuwcellen, de cajal-retziuscellen in de zich ontwikkelende hersenschors. Het eiwit reeline is een enzym dat actief is buiten de cellen, in de extracellulaire matrix. Het is een serineprotease. De activiteit van dit enzym kan componenten van de matrix afbreken, zoals fibronectine en laminine, die adhesiemoleculen zijn. Deze enzymatische activiteit kan verklaren hoe reeline migratie van neuronen stimuleert.
Reeline bindt ook een eigen receptor en geeft daarmee een signaal af dat de neuronen aanzet tot migratie. Het zou ook juist een soort 'loslaten en stop'-signaal kunnen betekenen voor cellen die aan het eind van hun migratie gekomen zijn.
Tijdens de volwassenheid heeft reeline, als enzym of gekoppeld aan zijn receptor, invloed op de ontwikkeling van dendrieten en de vorming van kleine stekeltjes op de vertakkingen van de zenuwcellen, dendritische spines. Zo regelt het de synaptische plasticiteit. Deze plasticiteit is essentieel voor veranderingen in de verbindingen tussen neuronen. Reeline heeft dan ook een belangrijke rol in het vermogen tot leren en het geheugen waarbij nieuwe verbindingen worden gemaakt. Het eiwit blijft dus ook van belang na de ontwikkeling van het embryo en kan ook gevonden worden in de hersenen van de volwassen mens. In de volwassen hersenen draagt reeline ook bij aan het reguleren van de hoeveelheid corticale piramidecellen en de langetermijnpotentiëring.
De moederlijke zorg (licking and grooming) bleek bij jonge ratten van invloed te zijn op de dendritische structuur en functie van neuronen van bepaalde hersengebieden en ook op de expressie van allerlei genen in deze gebieden, waaronder het reeline-gen. Het feit dat dit effect zowel kan worden gestimuleerd als afgeremd, wijst erop dat het omkeerbaar is nadat de ratten eenmaal geboren zijn.
Rol buiten het zenuwstelsel Sinds 2010 is de aandacht verschoven naar de verspreiding en rol van reeline in de organen. Het eiwit bevindt zich vooral in de lever en in het oog. Reeline wordt voornamelijk na letsel binnen de lever door de stercellen van de lever afgescheiden, zoals bij levercirrose, waar reeline de ontsteking amplificeert.
Reeline wordt ook uitgescheiden in diverse andere organen waar het eiwit, via het hart- en vaatstelsel, de orgaanontwikkeling, de vasculaire permeabiliteit, ontstekingen, fibrose en trombose reguleert.
Reeline kan implicaties hebben bij de verspreiding van kanker, stollingsstoornissen en disfunctie van het endotheel bij chronische ontstekingsziekten. Reeline heeft kennelijk een pleiotroop karakter, met gunstige effecten in de hersenen en diverse effecten in de periferie en de rest van het lichaam.
Ontdekking thumb|left|Video: de reelermouse werd voor het eerst beschreven in 1951 door D.S.Falconer. Later bleek dat deze muizen een bepaald eiwit niet aanmaakten. Dat eiwit werd vervolgens reeline genoemd. thumb|Doorsnede van de hersenen van een reelermouse (rechts) vergeleken met die van een gewone muis (links).
Experimenten met muizen De ontwikkeling van het centrale zenuwstelsel wordt bestudeerd aan de hand van mutaties bij muizen. In 1951 ontdekte Douglas Scott Falconer dat een groep muizen in het lab van Charlotte Auerbach een abnormale wankelende manier van lopen vertoonde. Dit bleek het gevolg te zijn van een verstoorde ontwikkeling van het centrale zenuwstelsel. Deze zogeheten reelermouse vertoonde de afwijking als gevolg van een mutatie van het RELN-gen dat voor reeline codeert. Deze mutatie was homozygoot, wat betekent dat beide kopieën, ofwel allelen van het gen de mutatie droegen. Deze muizen hadden helemaal geen expressie van reeline. Het ontbrekende eiwit reeline werd toen genoemd naar het fenotype en het gedrag van deze muizen die 'wankelden'.
In de jaren 1970 werd ook ontdekt dat in een deel van de neocortex van deze muizen de rangschikking van de diverse celtypen en weefsels anders was dan gewoonlijk; in grote lijnen was de volgorde van cellagen omgekeerd, terwijl anderzijds de celdifferentiatie normaal leek te verlopen. De neuroanatomische eigenschappen van de zogeheten reeler-mutant kregen vanaf die tijd meer aandacht.
Muizen met een heterozygote mutatie van het gen voor reeline daarentegen (die een mutatie in slechts een van de twee allelen bezitten) vertonen weinig neuroanatomische afwijkingen ten opzichte van muizen met een homozygote mutatie van dit gen. De hoeveelheid reeline in deze muizen is gehalveerd, aangezien het om heterozygote mutaties gaat waarbij slechts een van de twee allelen gemuteerd en dus niet werkzaam is. Om die reden zijn ze interessant als model voor het onderzoek naar psychoses; bij post-mortemonderzoek op psychotische patiënten bleek namelijk dat er in de hersenen sprake was van een downregulatie van 50%.
Nadat in 1995 het gen voor reeline ontdekt werd bleek dat de reelermouse een grote deletie van het gen had. Dit verklaarde waarom er geen transcriptie van het gen plaatsvond.
Vervolgens werden er allerlei verbanden gelegd tussen de afwezigheid van transcriptie van reeline en verschillende complexe aandoeningen, zoals autisme en de ziekte van Alzheimer. In de eerste jaren van de 21e eeuw werd er steeds meer bekend over de structuur en functie van het eiwit.
Structuur thumb|100px|Schematische weergave van de structuur van reeline.|links thumb|Kristallografische structuur van reeline. Bron: Yasui et al., 2007. Reeline wordt gecodeerd door het RELN-gen, waarvan in 1994 werd vastgesteld dat het bij de mens op chromosoom 7, op het locus 7q22 ligt. Het eiwit bestaat uit een keten van 3461 aminozuren met een moleculaire massa van 388 kDa. Deze keten bestaat in zijn primaire structuur uit twaalf blokken aminozuren. Het eerste blok is een signaalpeptide, aangegeven met 'S'. Het volgende blok, aangegeven met 'SP' is vergelijkbaar met spondin 1-proteïne, een eiwit dat is betrokken bij het leiden van axonen. De structuur van het derde blok, hiernaast aangegeven in rood, met 'H', is specifiek van reeline.
Het grootste stuk bestaat uit een herhaling van 8 ketens, de zogeheten reelin repeats ('reeline-herhalingen'), die hier in geel aangegeven zijn. In hun midden hebben deze herhaalde ketens een klein peptidehormoon, aangegeven met een blauwe lijn, waardoor elke herhaalde keten uit twee subketens A en B bestaat. Ondanks deze onderbreking maken de subdomeinen rechtstreeks contact met elkaar, waardoor ze als geheel een compacte structuur vormen.
Het laatste gedeelte omvat een zeer kort en basisch C-terminaal gebied (CTR), in het schema weergegeven met '+'. Bij bijna alle onderzochte gewervelde dieren (behalve vissen) kwam alleen dit laatste deel van de aminozuurketen voor 100% overeen, waarmee dit dus het meest conservatieve deel van reeline is.
Het RELN-gen is in veel gewervelde soorten geconserveerd, waaronder de mens. De aminozuur- en nucleotidesequenties van muis en mens zijn respectievelijk 94,2% en 87,2% identiek.
Expressie
thumb|Cajal-retziuscellen zoals getekend door Cajal in 1891. De ontwikkeling van het moderne brein wordt gekenmerkt door de vorming van een afzonderlijke laag cellen waarin expressie van reeline plaatsvindt. De cajal-retziuscellen vormen de belangrijkste bron van reeline. Deze cellen zijn neuronen met karakteristieke lange horizontale neuronen, die vanaf de eerste ontwikkeling van de cortex reeline afgeven. Samen met reeline wordt RNA afgeschreven van de HAR1 (human accelerated region 1). Dit segment op chromosoom 20 heeft bij de mens een zeer sterke evolutionaire verandering doorlopen ten opzichte van de chimpansee. Het wordt bij menselijke embryo's tussen de 7e en de 19e week van zwangerschap afgeschreven in de zich ontwikkelende neocortex. Reeline en HAR1 samen dragen bij aan de vorming van de typische zes-lagenstructuur van de neocortex.
Reeline wordt niet afgegeven door de synaptische blaasjes zoals gebeurt met neurotransmitters, maar verlaat de cel met exocytose via de blaasjes van het golgicomplex. De snelheid waarmee het eiwit vrijkomt is dus niet afhankelijk van depolarisatie van de neuronen, maar wordt uitsluitend bepaald door de snelheid waarmee de synthese binnen de neuronen plaatsvindt.
Expressiegebieden Cajal-retziuscellen behoren tot de eerste neuronen die zich vormen in de zich ontwikkelende cortex van reptielen, vogels en zoogdieren, waaronder mensen. Bij de mens wordt reeline in de prenatale fase afgescheiden door de in de cortex en de hippocampus aanwezige cajal-, retzius- en cajal-retziuscellen. Deze laatste verdwijnen bijna en sterven grotendeels af na 27 weken, nadat de cortex gevormd is. Ook de tijdsbepaling van deze apoptose is cruciaal voor de juiste verbindingen tussen de neuronen die de corticale circuits vormen.
Behalve in de hersenen wordt reeline ook aangetroffen in het bloed (met name bij volwassen organismen), in een deel van de pars intermedia in de hypofyse en in de bijnieren. De voornaamste bron van reeline buiten de hersenen zijn de zogenaamde stercellen van de lever. De concentratie van reeline in de lever is verhoogd bij een leverbeschadiging en keert na genezing terug tot normaal niveau. Ook in de ogen wordt reeline afgescheiden, in het netvlies en het hoornvlies. Uit proeven met muizen blijkt dat de meeste expressie ervan plaatsvindt tijdens de ontwikkeling van het netvlies; net als in de lever neemt de expressie ook hier toe na verwondingen. Ten slotte wordt het eiwit ook nog afgescheiden door de odontoblasten aan de randen van het tandpulpa; zowel gedurende het hele proces van tandontwikkeling als in volwassen tanden wordt op deze plekken reeline aangetroffen.
Mechanisme Signaaltransductie miniatuur|320x320px|De signaleringsroute van reeline. Na binding van reeline met zijn receptoren, binden de receptoren aan de binnenkant van de cel met DAB1 dat gefosforyleerd wordt, wat op zijn beurt verschillende gevolgen kan hebben.