X-gebonden adrenoleukodystrofie (X-ALD), ook wel de ziekte van Addison-Schilder of de ziekte van Siemerling-Creutzfeldt genoemd, is een relatief zeldzame stofwisselingsziekte die vooral het zenuwstelsel (aantasting van myeline) en de steroïd-hormoon producerende cellen van de bijnierschors en de testes aantast. De ziekte kan zich uiten in een aantal zeer verschillende vormen. De twee meest voorkomende vormen zijn de "childhood" cerebrale ALD (CCALD) en adrenomyeloneuropathie (AMN).van Geel, B. M.; Assies, J.; Weverling, G. J.; Barth, P. G. (1994) Predominance of the adrenomyeloneuropathy phenotype of X-linked adrenoleukodystrophy in the Netherlands: a survey of 30 kindreds. Neurology 44: 2343-2346. van Geel, B. M.; Bezman, L.; Loes, D. J.; Moser, H. W.; Raymond, G. V. (2001) Evolution of phenotypes in adult male patients with X-linked adrenoleukodystrophy. Ann. Neurol. 49: 186-194, 2001. X-gebonden betekent dat een genetisch defect dat ten grondslag ligt aan de ziekte is gelokaliseerd op het X-chromosoom, een van de geslachtschromosomen.
Het woord adrenoleukodystrofie komt van de volgende Latijnse en Griekse woorden: ad(Latijn): bij ren(Latijn): nier. Vaak zijn de bijnieren (glandulae adrenales) in het ziekteproces betrokken. leukos (Grieks): wit. Dit verwijst naar de witte stof of myeline. dys-(Grieks): vgl. NL. mis- trophè(Grieks): voeding
Het samengevoegde woord X-gebonden adrenoleukodystrofie beschrijft een ziekte die genetisch bepaald wordt door een defect op het X-chromosoom, de bijnierschors aantast en de aanmaak en het behoud van de witte stof (myeline) aantast.
Hoewel de aandoening de groei en ontwikkeling van myeline beïnvloedt zijn de leukodystrofieën verschillend van demyeliniserende ziekten zoals multiple sclerose waarbij myeline normaal gevormd wordt maar verloren gaat door bijvoorbeeld immunologische dysfunctie, of andere redenen.
Geschiedenis De eerste gedocumenteerde patiënt met X-ALD werd in 1923 gepubliceerd in de medische literatuur.Siemerling, E.; Creutzfeldt, H. G. (1923) Bronzekrankheit und sklerosierende Encephalomyelitis. Arch. Psychiat. Nervkrankh. 68: 217-244, 1923. Siemerling en Creutzfeldt beschreven een zeven jaar oude jongen die tijdens zijn vierde levensjaar een bruine huid ontwikkeld had (hyperpigmentatie). Zijn huid verdonkerde zeer snel toen hij zes en een half jaar oud was. Tegelijkertijd raakte zijn gedrag gestoord en zijn spraak en motoriek verslechterden wat een indicatie is voor een ernstige neurologische aandoening. Hij werd uiteindelijk spastisch, kon niet meer lopen of slikken en hij overleed aan de gevolgen van de ziekte toen hij zeven jaar oud was. Tijdens de lijkschouwing constateerde men atrofie van de bijnierschors en grote veranderingen in de witte materie van de hersenen. Gecombineerd met een accumulatie van lymfocyten en Plasmacellen in het centrale zenuwstelsel, wat indicatief is voor een ontstekingsreactie.
De naam X-gebonden adrenoleukodystrofie werd in 1970 geïntroduceerd door Michael Blaw. De "X" staat voor de aan het X-chromosoom gebonden overerving. Met "adreno" wordt aangegeven dat de bijnier (in het Latijn "glandula adrenalis") bij het ziekteproces is betrokken. "leukodystrofie" geeft aan dat de witte ("leuko") stof van de hersenen, een soort isolatielaag om de zenuwcellen heen, niet goed gevormd is, of beschadigd raakt ("dystrofie").
Een grote doorbraak kwam er in 1976 toen de onderzoekers M. Igarashi, A.B. Johnson, H.H. Schaumburg en J.M. Power ontdekten dat in de hersenen en bijnieren van patiënten met X-ALD een opeenstapeling plaatsvindt van een bepaald soort vetzuren, zogenaamde verzadigde zeerlangeketenvetzuren (ZLKV).
In 1981 werd er door H.W. Moser en A.B. Moser een diagnostische test ontwikkeldMoser HW, Moser AB, Frayer KK, Chen W, Schulman JD, O'Neill BP, Kishimoto Y. Adrenoleukodystrophy: increased plasma content of saturated very long chain fatty acids. Neurology 1981;31:1241-9. . waarmee ZLKV-niveaus bepaald konden worden in gekweekte huidcellen (fibroblasten), bloedplasma, bloedcellen en amniocyten. Deze techniek heeft het mogelijk gemaakt patiënten te kunnen identificeren. Daarnaast werd het ook mogelijk om prenatale screening te doen en om het effect van nieuwe therapieën te evalueren. Al vrij snel werd bekend dat alle mannelijke patiënten verhoogde ZLKV hebben in hun plasma. In tegenstelling tot bewezen draagsters. Ongeveer 15% van de draagsters heeft normale ZLKV-waarden.
In 1987 werd aangetoond dat de ZLKV-opstapeling ontstaat door het onvermogen van het lichaam deze ZLKV af te breken in peroxisomen. Deze peroxisomen zijn zeer kleine structuren die in de lichaamscellen voorkomen, en een aantal specifieke functies hebben. Voorbeelden hiervan zijn het maken van een aantal essentiële stoffen, en het afbreken van de ZLKV.
In 1993 is in Parijs door de groep van P.A. Aubourg en J-L Mandel het gen geïdentificeerd waarin bij X-ALD-patiënten afwijkingen voorkomen. Sinds de identificatie van het X-ALD-gen zijn vele mutaties geïdentificeerd. In januari 2007 waren er al meer dan 900 mutaties gevonden en gerapporteerd in de X-ALD-mutatiedatabank.X-ALD mutatie database. Gearchiveerd op 12 november 2017.
Vormen van X-ALD Meerdere vormen van X-ALD zijn bekend, ingedeeld naar de leeftijd waarop klachten ontstaan en de organen die het ernstigst zijn aangedaan. De vormen kunnen naast elkaar voorkomen in één familie, soms overheerst een bepaalde vorm.
"Childhood" cerebrale ALD (CCALD) Dit fenotype komt bij 30 tot 50% van de mannelijke patiënten voor. De symptomen beginnen tussen 5 en 10 jaar en omvatten het verlies van voorheen verworven neurologische capaciteiten, convulsies, ataxie, de ziekte van Addison (ongeveer 75% van de patiënten met deze aandoening) alsook achteruitgang van zowel visus als gehoor. Vaak komen klachten voor van gestoord gedrag, verminderde aandacht en problemen op school. Soms is epilepsie het eerste verschijnsel van de aandoening.
De verschijnselen nemen zeer snel toe als gevolg van een snel verergerende beschadiging van het myeline van de hersenen. De meeste jongens zijn 2 tot 3 jaar na het begin van de klachten in een vegetatieve toestand geraakt of overleden.
Deze ernstige vorm van de ziekte werd voor het eerst beschreven door E. Siemerling en Hans Gerhard Creutzfeldt
Adolescente cerebrale ALD (AdolCALD) Komt bij ongeveer 2 tot 5% van alle patiënten voor. De verschijnselen zijn vergelijkbaar met die van de "childhood" cerebrale ALD, echter treden de symptomen op tussen het 10e en 21e levensjaar.
Adulte cerebrale ALD (ACALD) Komt bij 2 tot 5% van de patiënten voor. Hierbij treden op volwassen leeftijd verschijnselen op van ernstige hersenbeschadiging. Vaak echter ontstaan verschijnselen van dementie, of psychiatrische beelden zoals schizofrenie.
Adrenomyeloneuropathie (AMN) Dit is in Nederland de meest voorkomende vorm van X-ALD. Deze komt bij 30 tot 46% van de patiënten voor. Bij AMN zijn het ruggenmerg en meestal ook de bijnierschors en testes aangedaan.De verschijnselen bestaan over het algemeen uit langzaam voortschrijdende en spastische verlamming van de benen, die tussen het 20e en 40e levensjaar ontstaat. Vaak is de functie van de urineblaas gestoord en het gevoel aan de benen verminderd. Bij de meeste AMN-patiënten blijven de hersenen gespaard.
Ongeveer 75% van de mannen met neurologische verschijnselen heeft een onvoldoende functie van de bijnierschors. Vaak bestaan er klachten van verminderde zin in seks, verlaagde potentie en soms onvruchtbaarheid.
Addison-only Wordt gekenmerkt door een geïsoleerde bijnierschorsinsufficiëntie (ziekte van Addison) zonder dat er beschadiging van het zenuwstelsel is en komt bij 7 tot 14% van de patiënten voor. De meest voorkomende verschijnselen zijn vermoeidheid, buikklachten, "gezonde" bruine huid en lage bloeddruk. De meeste patiënten zullen later in het leven AMN, of soms zelfs CCALD, AdolCALD of ACALD ontwikkelen.
Asymptomatische of presymptomatische X-ALD Hierbij is de ziekte in het bloed, in gekweekte huidcellen of in het erfelijk materiaal aangetoond, maar ontbreken andere verschijnselen van X-ALD. Bij 5-8% van de patiënten bestaat deze vorm. Er is een grote kans dat deze patiënten uiteindelijk toch andere verschijnselen krijgen.
Manifest draagsterschap Het voorkomen van draagsterschap met uitvalsverschijnselen, zogenaamd manifest draagsterschap werd geschat op ten minste 20%. In Nederland heeft 32% tot 48% van alle draagsters ouder dan 20 jaar tekenen van beschadiging van het zenuwstelsel (verwijzing nodig). Tevens lijkt er een relatie te bestaan tussen het vorderen van de leeftijd en het ontwikkelen van symptomen: in de leeftijdsgroep van 60 tot 80 jaar heeft 52% tot 79% symptomen (verwijzing nodig).
Meestal is er een op het AMN gelijkend beeld met spastische verlamming en gevoelsstoornissen aan de benen. Vaak is ook de functie van de sluitspieren van de blaas en darmen gestoord, wat kan leiden tot incontinentie voor urine en ontlasting. De verschijnselen verslechteren minder snel dan bij mannen met AMN. Ernstige beschadiging aan de hersenen is uitermate zeldzaam, maar wel beschreven. Minder dan 1% van de draagsters ontwikkelt bijnierschorsinsufficiëntie. Onderzoek in het AMC door dr. J. Assies bij meer dan 40 draagsters liet geen tekenen van tekortschietende functie van de bijnierschors zien (verwijzing nodig).
Drie groepen hebben onderzocht of het krijgen van verschijnselen gerelateerd is aan zogenaamde onevenredig verdeelde inactivatie van X-chromosomen. Van deze X-chromosomen hebben vrouwen er in elke cel twee, en hiervan wordt er, wanneer alles goed gaat, normaal gesproken in gelijke verhouding evenveel gezonde en aangedane "uitgeschakeld". Aangenomen wordt dat, wanneer in de meeste cellen het aangedane X-chromosoom geïnactiveerd wordt en het "gezonde" chromosoom actief blijft, minder verschijnselen ontstaan. Een groep vond geen verband, de twee andere wel.Migeon BR, Moser HW, Moser AB et al. (1981) Adrenoleukodystrophy: evidence for X linkage, inactivation, and selection favoring the mutant allele in heterozygous cells. Proc Natl Acad Sci USA 78:5066-5070.. Gearchiveerd op 12 mei 2007.
Dat ook draagsters neurologische uitvalsverschijnselen kunnen krijgen is helaas bij veel artsen niet bekend, zodat manifest draagsters vaak in een laat stadium of helemaal niet worden herkend. Soms worden zelfs ten onrechte operaties door orthopeed (kunstheupen) of neurochirurg (verwijding van het nekwervelkanaal) gedaan. Tevens kan het niet tijdig herkennen van draagsters nieuwe gevallen van X-ALD tot gevolg hebben.
Biochemie van X-ALD Biochemisch wordt X-ALD gekenmerkt door een ophoping van verzadigde zeerlangeketenvetzuren (ZLKV). Dit zijn vetzuren die bestaan uit 22, 24, 26 of meer koolstofatomen (C22:0, C24:0 en C26:0). ZLKV maken deel uit van plantaardige en dierlijke vetten en komen voor in ons dagelijks dieet, maar het grootste deel wordt door het lichaam zelf aangemaakt.
Normaal gesproken worden deze ZLKV afgebroken in kleine, met een membraan afgesloten, structuren in de cel, de zogenaamde peroxisomen. Iedere cel, met uitzondering van de rode bloedcellen, bevat tussen de 100 en 500 peroxisomen. In X-ALD is het afbraakproces van de ZLKV ernstig gestoord, waardoor met name C24:0 en C26:0 uiteindelijk in allerlei vetten (lipiden), die overal in het lichaam voorkomen, worden ingebouwd.
In het zenuwstelsel leidt dit tot ernstige beschadiging van de witte stof, het myeline; dit proces wordt demyelinisatie genoemd. Myeline is als het ware de isolerende laag die om de zenuw heen ligt; zonder myeline kunnen zenuwcellen geen signalen doorgeven en kan het zenuwstelsel niet functioneren. In de bijnierschors stapelen deze vetten zich op in naaldstructuren die er uiteindelijk toe leiden dat de bijnierschors stopt met functioneren.
Pathofysiologie X-gebonden vorm