Tetanus, ook wel kaakklem of wondkramp genoemd, is een infectieuze ziekte die wordt veroorzaakt door de bacterie Clostridium tetani (C. tetani) als die terecht komt in een open wonde. Tetanus is een ernstige ziekte met een hoog sterftecijfer, maar door de introductie van een vaccin komen er wereldwijd steeds minder gevallen voor. De ziekte komt in het algemeen meer voor in ontwikkelingslanden dan in de westerse landen. In België behoort het vaccin tot het basisvaccinatieschema en sinds 1957 in Nederland tot het Rijksvaccinatieprogramma. De ziekte is niet overdraagbaar tussen mensen.
C. tetani is een gram-positieve, spoorvormende bacterie die in anaerobe omstandigheden voorkomt. De bacterie bevindt zich voornamelijk in het dierlijke darmstelsel, in uitwerpselen en in straatvuil. De ziekte wordt opgelopen door overdracht van besmettelijke sporen in een open wonde. Na infectie produceert C. tetani het tetanusneurotoxine (TeNT) dat zich via het lichaamsvocht verspreidt. TeNT wordt vervolgens opgenomen in het centrale zenuwstelsel, waar het de synaptische communicatie verstoort. Dit zorgt voor overmatige excitatie van motorneuronen, deze prikkeling van de zenuwen leidt tot spierspasmen. Gebaseerd op de klinische kenmerken zijn er vier verschillende vormen van tetanus te onderscheiden: gegeneraliseerde tetanus, neonatale tetanus, lokale tetanus en cephalische tetanus.
Geschiedenis
Het woord tetanus komt van het Oudgrieks: τέτανος (tetanos), wat 'strak' betekent. De naam verwijst naar de pathologische spierspasmen die het lichaam in hyperextensie brengen.
Tetanus was reeds bekend in de Oudheid, onder andere als de gesel der kraamvrouwen, en werd door Hippocrates beschreven. Men dacht echter tot de 19e eeuw dat de ziekte te wijten was aan een vorm van neurodegeneratie. De besmettelijke oorsprong werd pas in 1884 ontdekt door twee Italiaanse pathologen, Antonio Carle en Giorgio Luigi Rattone, onderzoekers aan de universiteit van Turijn. Zij induceerden tetanus bij konijnen. TeNT werd uit de puisten van een mens die gestorven was aan tetanus gehaald en daarna geïnjecteerd in de heupzenuwen van de konijnen,Storia della Medicina: Il tetano tra la seconda metà dell’Ottocento e l’inizio del Novecento. http://www.storiadellamedicina.net/il-tetano-tra-la-seconda-meta-dellottocento-e-linizio-del-novecento/. Geraadpleegd op 17/03/2022 die vervolgens ook ziek werden.
In 1884 ontdekte de Duits-Joodse arts Arthur Nicolaier de bacterie die aan de oorsprong van tetanus ligt. Hij noemde zijn ontdekking Clostridium tetani.
Het eerste echte antitoxische serum werd verkregen door Kitasato Shibasaburō en Emil Adolf von Behring. Zij hebben in 1891 in Berlijn C. tetani geïsoleerd uit een menselijk slachtoffer. Zij wisten aan te tonen dat C. tetani de ziekte veroorzaakte wanneer het in dieren werd geïnjecteerd en dat TeNT geneutraliseerd werd door specifieke antilichamen. In 1897 toonde Edmond Nocard aan het Pasteur Instituut aan dat het tetanus antitoxine passieve immuniteit induceerde bij mensen, en dat het gebruikt kon worden voor het voorkomen en behandelen van tetanus.
Al tijdens de Eerste Wereldoorlog probeerde men de mensen te immuniseren door ze in te enten met een niet-toxische vorm van TeNT gekoppeld aan jood, maar dit leverde geen resultaten op. Het eerste tetanustoxoïdvaccin werd in 1924 ontwikkeld door Gaston Ramon en Pierre Descombey aan het Pasteur Instituut in Garches. Ze hanteerden een methode gebaseerd op het gebruik van formaldehyde om een ongevaarlijke vorm van TeNT te krijgen die het immuunsysteem kon activeren. Deze techniek wordt tegenwoordig nog steeds gebruikt bij de productie van sommige vaccins.K. Carter: Medicine and Disease in History: Tetanus. https://sites.miamioh.edu/hst-journeys/2019/05/medicine-and-disease-in-history-tetanus/. Geraadpleegd op 17/03/2022
Dankzij de ontwikkeling van dit tetanustoxoïdvaccin werd het mogelijk om op grote schaal tetanus te voorkomen. Dit was van vitaal belang bij de ontelbare gevechtswonden en ontberingen aan het front tijdens de Tweede Wereldoorlog.
Clostridium tetani
Tetanus is een aandoening die veroorzaakt wordt door een bacteriële infectie. De bacterie die verantwoordelijk is voor tetanus is Clostridium tetani (C. tetani). De taxonomie is een tak in de biologie die organismen indeelt in groepen volgens hun eigenschappen. In de taxonomie behoort C. tetani tot het geslacht Clostridium, zelf ondergeschikt aan de klasse Clostridia.Al-Hinai, M. A., Jones, S. W., & Papoutsakis, E. T. (2015). The Clostridium sporulation programs: diversity and preservation of endospore differentiation. Microbiology and molecular biology reviews : MMBR, 79(1), 19–37. https://doi.org/10.1128/MMBR.00025-14Tot het geslacht van de Clostridium-bacteriën horen een 180-tal soorten. Het zijn gram-positieve bacteriën. Gram-positieve bacteriën worden getypeerd door een buitenste celwand, die de binnenste celmembraan omgeeft. Ze kunnen geïdentificeerd worden met de gramkleuring, waarbij de kleurstof kristalviolet gebruikt wordt. Deze kleurstof associeert met de peptidoglycaanstructuur waaruit de celwand is opgebouwd, waardoor de bacteriën paars kleuren. Bij afwezigheid van een peptidoglycaanstructuur blijven de bacteriën kleurloos of kleuren lichtroze of oranje door andere kleuringen. Deze bacteriën zijn gram-negatief. Clostridium-bacteriën komen het vaakst voor in omgevingen die anaeroob metabolisme toelaten, zoals straatvuil, stof en dierenmest. Anaeroob metabolisme laat de verbranding van voedingsstoffen toe in afwezigheid van zuurstof. Sommige soorten, zoals C. butyricum zijn ook bewoners van de menselijke darmflora. Deze niet-pathogene Clostridium-soorten die de darmflora bemannen, worden vaak ingedeeld in clusters of groepen, naargelang hun metabolische functie in het darmstelsel. Er zijn ook pathogene Clostridium-soorten. De bekendste, naast C. tetani, is C. botulinum.Guo, P., Zhang, K., Ma, X. et al. Clostridium species as probiotics: potentials and challenges. J Animal Sci Biotechnol 11, 24 (2020). https://doi.org/10.1186/s40104-019-0402-1. C. botulinum is een toxine producerende bacterie, die aanleiding geeft tot botulisme. Botulisme kan opgelopen worden op drie manieren: voedselvergiftiging, wondinfectie of infantiele botulisme. Bij infantiele botulisme wordt de bacterie opgenomen in het menselijke darmstelsel, waar het zijn toxines produceert. Het treft pasgeborenen tot het eerste levensjaar. Botulineneurotoxines (BoNT's) zorgen voor een meestal symmetrische verlamming van het perifere zenuwstelsel. Wells, C. L., & Wilkins, T. D. (1996). Clostridia: Sporeforming Anaerobic Bacilli. In Medical Microbiology (4th edition). University of Texas Medical Branch at Galveston. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK8219/
C. tetani is obligaat anaeroob
Het geslacht Clostridium differentieert zich van vele andere bacteriën vanwege het anaeroob metabolisme. In het katabolisme, de afbraak van voedingsstoffen, wordt energie gewonnen voor het organisme via oxidatieprocessen. Glucose, een energierijke voedingsbron, ondergaat in de meeste cellen drie processen: glycolyse, de citroenzuurcyclus en de oxidatieve fosforylatie. Zuurstofgas (O2) is een anorganische stof die essentieel is voor de laatste twee processen. Zonder O2 valt de citroenzuurcyclus en de oxidatieve fosforylatie dus stil. Dit zijn twee processen die voor een cel de meeste energie opleveren. C. tetani is obligaat anaeroob. Dit betekent dat ze niet in staat zijn om O2 te gebruiken voor de oxidatie van glucose, waardoor de laatste twee processen stilvallen. De aanwezigheid van zuurstof kan zelfs een schadelijk of dodelijk effect hebben op C. tetani. Al hun energie wordt dus gewonnen in de glycolyse, die wel in afwezigheid van zuurstofgas kan plaatsvinden.Berg, J. M. 1., Tymoczko, J. L., Gatto, G. J., Jr., & Stryer, L. (2019). Biochemistry (Ninth edition.). New York: W.H. Freeman/McMillan Learning Om de glycolyse te laten plaatsvinden hebben ze dus een organische vervanger nodig van zuurstofgas. Dit metabool pad heet fermentatie. Dierenuitwerpselen en het dierlijke gastro-intestinaal stelsel zijn bijvoorbeeld gunstige omgevingen voor C. tetani omdat ze de anaerobe fermentatie van pyruvaat ter vorming van organische producten toelaten. Dit verklaart waarom C. tetani voornamelijk in deze omgevingen teruggevonden kan worden. Naast dierlijke uitwerpselen werd C. tetani ook al teruggevonden in menselijke stoelgang bij bevestigde tetanus besmettingen. Infectie via een open wonde blijft echter nog altijd de hoofdingang van de bacterie in het menselijke lichaam.Hao, N., My Huyen, N. N., Han Ny, N. T., Nhu Trang, V. T., van Minh Hoang, N., Thuy, D. B., Nguyen, N. T., Lieu, P. T., Hai Duong, H. T., Diem Thuy, T. T., Huy Nhat, P. T., Hoai Tam, D. T., Boni, M. F., Yen, L. M., van Tan, L., Thanh, T. T., Campbell, J., & Thwaites, C. L. (2021). The Role of the Gastrointestinal Tract in Toxigenic Clostridium tetani Infection: A Case-Control Study. The American Journal of Tropical Medicine and Hygiene, 105(2), 494. https://doi.org/10.4269/AJTMH.21-0146 Enkele gevormde bijproducten in het fermentatieproces zijn: azijnzuur, boterzuur, butanol en aceton. Ook de gassen H2 en CO2 worden in dit proces geproduceerd. Naast glucose zijn ze ook in staat om alcoholen, aminozuren, nucleïnezuren en polymeren zoals zetmeel en cellulose als voedingsstof te gebruiken.Dürre, P. (2014). Physiology and Sporulation in Clostridium. Microbiology Spectrum, 2(4). https://doi.org/10.1128/MICROBIOLSPEC.TBS-0010-2012
C. tetani is een endosporevormende bacterie
Sommige gram-positieve bacteriën, maar nooit gram-negatieve bacteriën, zoals soorten uit het geslacht Bacillus en Clostridium, vormen sporen. Bij een overgang van normale omstandigheden naar extreme omstandigheden, waar overleven moeilijk wordt, gaan de bacteriën over van een vegetatieve staat naar een ‘slaapstand’ in de vorm van een spore. C. tetani vormt terminale endosporen. Deze sporen bevinden zich op de uiteinden van de bacteriecel, wat de C. tetani een typisch tennisraketuitzicht geeft. De naam Clostridium is afkomstig van het Griekse κλωστήρ (klostèr), wat spoel betekent. Dit verwijst natuurlijk naar de opvallende morfologie. Structuur van een spore
Een spore is een meerlagige structuur die de bacterie toelaat om in extreme omstandigheden te overleven. Sommige sporen van enkele eeuwen oud zijn teruggevonden. Ze bevatten een volledige kopie van het chromosomaal DNA, een minimale hoeveelheid van enzymen en ribosomen, en calcium gebonden aan dipicilonezuur (Ca-DPA). De spore is omgeven door een binnenste membraan, twee peptidoglycaanlagen en een keratinemantel. Deze structurele eigenschappen zorgen ervoor dat sporen bestendig zijn tegen intense hitte, straling en desinfecterende middelen.
Sporevormingscyclus bij C. tetani Het sporevormingsproces wordt ingezet bij een daling in de voedingsstoffen, een daling in de zuurtegraad, of blootstelling aan hitte. De bacteriecel schakelt over van een vegetatieve toestand naar een sporevormende toestand. Door de veranderingen in de omgeving wordt de regulator Sp0A1 gefosforyleerd (=aanhechten van fosfaatgroepen). Deze fosforylatie is het begin van een hele cascade die alle fases van het sporevormingsproces reguleert op niveau van genexpressie. Het initieert ook de productie van TeNT en BoNT in C. tetani en C. botulinum respectievelijk. De eerste stap is de vorming van een septum of barrière die een grotere moedercel onderscheidt van een kleinere prespore. Daarna oriënteert de moedercel zich rondom de prespore. Grote hoeveelheden Ca-DPA worden de spore ingepompt, in ruil voor water. Door de dehydratatie wordt het metabolisme in de prespore stilgelegd. Eenmaal de prespore voldoende gematureerd is, barst de moedercel open, en wordt de spore in de omgeving vrijgelaten. Ontkiemen van de sporen