Het antifosfolipidensyndroom (Engels: antiphospholipid syndrome, APS) is een systemische auto-immuunziekte die wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van antifosfolipidenantistoffen (aPL) in het bloed. De belangrijkste uitingen van het antifosfolipidensyndroom zijn een verhoogde stollingsneiging (zich uitend in een verhoogd risico op trombose) en specifieke zwangerschapscomplicaties.
Er zijn drie testen beschikbaar om antifosfolipidenantistoffen in het bloed aan te tonen: het lupus anticoagulans (LAC), anticardiolipine-antistoffen (aCL, IgG en IgM) en anti-β2-glycoproteïne I-antistoffen (anti-β2GPI, IgG en IgM). In het algemeen spreekt men van het antisfosfolipidensyndroom wanneer er naast de aanwezigheid van deze antifosfolipidenantistoffen (minimaal twee keer positief getest in een tijdsbestek van 3 maanden) zich ook een uiting van de ziekte heeft voorgedaan, zoals een trombose of een zwangerschapscomplicatie.
Anticoagulantia ('bloedverdunners') zijn de belangrijkste medicijnen die voorgeschreven worden aan mensen met het antifosfolipidensyndroom.
Geschiedenis In 1952 beschreven Conley en Hartmann twee patiënten met systemische lupus erythematodes (SLE) die een verhoogde bloedingsneiging hadden. Laboratoriumonderzoek toonde aan dat de bloedingstijd van deze patiënten verlengd was. Wanneer het plasma van deze patiënten (zelfs na 200 keer verdunnen) werd gemengd met plasma van gezonde vrijwilligers, leidde dit tot een verlengde bloedingstijd in het plasma van de gezonde vrijwilligers.Conley CL, Hartman RC. A hemorrhagic disorder caused by circulating anticoagulant in patients with disseminated lupus erythematosus. J Clin Invest 1952;31:621–2. Dit duidde op de aanwezigheid van een remmer van de stolling in het plasma van deze twee patiënten. Dit fenomeen werd in de daaropvolgende jaren ook bij andere patiënten beschreven en was toen lupus anticoagulans genoemd.Boxer M, Ellman L, Carvalho A. The lupus anticoagulant. Arthritis Rheum 1976;19:1244–7. Klinische studies toonden echter dat patiënten met een lupus anticoagulans geen verhoogd bloedingsrisico hadden (zoals de verlengde bloedingstijd bij laboratoriumonderzoek doet vermoeden), maar juist een verhoogd risico hadden op het ontwikkelen van trombose.Bowie EJ, Thompson JH, Pascuzzi CA, et al. Thrombosis in systemic lupus erythematosus despite circulating anticoagulants. J Lab Clin Med 1963;62:416–30. Mueh J, Herbst K, Rapaport S. Thrombosis in Patients With the Lupus Anti-Coagulant. Ann Intern Med 1980;92:156–9.
De onderzoeksgroep van de Britse arts dr. Gaham Hughes stelde in 1983 bij SLE-patiënten definitief de link vast tussen de aanwezigheid van het lupus anticoagulans en trombose en beschreef tevens een relatie tussen het lupus anticoagulans en miskramen.Boey ML, Colaco CB, Gharavi a E, et al. Thrombosis in systemic lupus erythematosus: striking association with the presence of circulating lupus anticoagulant. Br Med J (Clin Res Ed) 1983;287:1021–3.Hughes GR. Thrombosis, abortion, cerebral disease, and the lupus anticoagulant. Br Med J (Clin Res Ed) 1983;287:1088–9. Dit leidde tot de (h)erkenning van het antifosfolipidensyndroom als ziektebeeld. Het syndroom wordt daarom ook soms het Hughessyndroom genoemd. Dezelfde onderzoeksgroep ontdekte dat het lupus anticoagulans (deels) werd veroorzaakt door antistoffen gericht tegen cardiolipine.Harris EN, Boey ML, Mackworth-Young CG, et al. Anticardiolipin Antibodies: Detection By Radioimmunoassay and Association With Thrombosis in Systemic Lupus Erythematosus. Lancet 1983;322:1211–4. Begin jaren 1990 werd duidelijk dat anticardiolipine-antistoffen echter indirect binden aan cardiolipine. Zij maken gebruik van de β2 glycoproteïne I als co-factor.McNeil HP, Simpson RJ, Chesterman CN, et al. Anti-phospholipid antibodies are directed against a complex antigen that includes a lipid-binding inhibitor of coagulation: beta 2-glycoprotein I (apolipoprotein H). Proc Natl Acad Sci U S A 1990;87:4120–4. Dit leidde tot de ontwikkeling van een test die deze anti-β2-glycoproteïne I-antistoffen direct kan aantonen in het bloed van patiënten.
Naast patiënten met SLE bleken antifosfolipidenantistoffen ook voor te kunnen komen bij patiënten die geen SLE hebben (of andere onderliggende auto-immuunziekte). De aandoening van deze groep patiënten wordt primair antifosfolipidensyndroom (PAPS) genoemd.Asherson R, Khamashta MA, Ordi-Ros J, et al. The ‘primary’ antiphospholipid syndrome: Major clinical and serological features. Med (United States) 1989;68:366–74.
Etiologie De precieze oorzaak van het antifosfolipidensyndroom is onbekend. APS is niet erfelijk. Wel zijn verschillende polymorfismen in genen geassocieerd met het ontstaan van APS. Deze polymorfismen liggen voornamelijk in genen die betrokken zijn bij het immuunsysteem en duiden op een belangrijke rol van het immuunsysteem in het ontstaan van APS.Curr Rheumatol Rep. 2019 Dec 5;21(12):65. . Genetics of Antiphospholipid Syndrome. Ortiz-Fernández L1, Sawalha AH2,3,4. Roken is een omgevingsfactor die in verband is gebracht met het ontstaan van antifosfolipidenantistoffen.Gustafsson JT, Gunnarsson I, Källberg H, Pettersson S, Zickert A, Vikerfors A, et al. Cigarette smoking, antiphospholipid antibodies and vascular events in Systemic Lupus Erythematosus. Ann Rheum Dis 2014;74:1537–43. . In bepaalde proefdiermodellen met muizen kunnen antifosfolipidenantistoffen worden opgewekt door de muizen te immuniseren tegen (delen van) bepaalde virussen of bacteriën.Gharavi AE, Pierangeli SS, Espinola RG, Liu X, Colden-Stanfield M, Harris EN. Antiphospholipid antibodies induced in mice by immunization with a cytomegalovirus-derived peptide cause thrombosis and activation of endothelial cells in vivo. Arthritis Rheum 2002;46:545–52. .BlankM, Krause I, Fridkin M, Keller N, Kopolovic J, Goldberg I, et al. Bacterial induction of autoantibodies to B2-glycoprotein-I accounts for the infectious etiology of antiphospholipid syndrome. J Clin Invest 2002;109:797–804. Het is echter onduidelijk of deze infecties ook een rol spelen bij het ontstaan van antifosfolipiden-antistoffen bij mensen.
Slechts een deel van de patiënten met antifosfolipidenantistoffen ontwikkelt ook klinische kenmerken van APS zoals trombose. Bij onbehandelde, asymptomatische patiënten met een hoogrisico-aPL-profiel (dat wil zeggen positief voor zowel lupus anticoagulans, anticardiolipine- en anti-β2-glycoproteïne I-antistoffen) is het jaarlijkse risico om een trombose te ontwikkelen 5,3%; na tien jaar had 37,1% een trombose doorgemaakt.Pengo V, Ruffatti A, Legnani C, et al. Incidence of a first thromboembolic event in asymptomatic carriers of high-risk antiphospholipid antibody profile: a multicenter prospective study. Blood 2011;118:4714–8. Bij asymptomatische dragers van een laagrisicoprofiel antifosfolipidenantistoffen (één test positief) is het risico op het ontwikkelen van een eerste trombose veel lager, namelijk 0,65% per jaar, en waarschijnlijk gelijk aan het risico op het ontwikkelen van een trombose in de algemene populatie.Mustonen P, Lehtonen KV, Javela K, Puurunen M. Persistent antiphospholipid antibody (aPL) in asymptomatic carriers as a risk factor for future thrombotic events: a nationwide prospective study. Lupus, 2014 Dec;23(14):1468-76. Risicofactoren voor het ontwikkelen van een trombose onder asymptomatische dragers van antifosfolipidenantistoffen zijn gelijk aan klassieke risicofactoren voor het doormaken van een trombose, zoals hypertensie, roken, mannelijk geslacht, pilgebruik en factor V Leiden.Ruffatti A, Del Ross T, Ciprian M, Bertero MT, Sciascia S, Scarpato S, Montecucco C, Rossi S, Caramaschi P, Biasi D, Doria A, Rampudda M, Monica N, Fischetti F, Picillo U, Brucato A, Salvan E, Vittorio P, Meroni P, Tincani A; Antiphospholipid Syndrome Study Group of Italian Society of Rheumatology. Risk factors for a first thrombotic event in antiphospholipid antibody carriers: a prospective multicentre follow-up study. Ann Rheum Dis. 2011 Jun;70(6):1083-6. . Epub 2011 Feb 1.
Pathogenese Preklinisch onderzoekt toont aan dat antifosfolipiden-antistoffen betrokken zijn bij het ontstaan van de trombose en zwangerschapscomplicaties bij patiënten met APS.
Antifosfolipidenantistoffen kunnen endotheelcellen en verschillende immuuncellen waaronder monocyten en neutrofiele granulocyten activeren.van den Hoogen LL, van Roon JAG, Radstake TRDJ, et al. Delineating the deranged immune system in the antiphospholipid syndrome. Autoimmun Rev 2016;15:50–60 Dit leidt bijvoorbeeld tot een verhoogde expressie van Tromboplastine ('Tissue Factor', TF, een eiwit wat de secundaire hemostase activeert) door endotheelcellen en monocyten en het produceren van 'neutrophil extracellular traps' (NET's) door neutrofiele granulocyten.Van der Linden M, van den Hoogen LL, Westerlaken GHA, et al. Neutrophil extracellular trap release is associated with antinuclear antibodies in systemic lupus erythematosus and anti-phospholipid syndrome. Rheumatology 2018;57:1228–34. Yalavarthi S, Gould TJ, Rao AN, et al. Antiphospholipid antibodies promote the release of neutrophil extracellular traps: a new mechanism of thrombosis in the antiphospholipid syndrome. Arthritis Rheumatol 2015;67:2290–3003. NET's kunnen leiden tot vaatschade en zo trombose veroorzaken. Antifosfolipidenantistoffen geïnjecteerd in muizen versterken de trombusvorming wanneer er vaatschade is opgetreden (zij leiden niet spontaan tot trombose).Arad A, Proulle V, Furie RA, Furie BC, Furie B. β2-Glycoprotein-1 autoantibodies from patients with antiphospholipid syndrome are sufficient to potentiate arterial thrombus formation in a mouse model. Blood 2011;117:3453–9.
De activatie van het complementsysteem door antifosfolipidenantistoffen lijkt met name van belang in het ontstaan van zwangerschapscomplicaties.Holers VM, Girardi G, Mo L, Guthridge JM, Molina H, Pierangeli SS, et al. Complement C3 activation is required for antiphospholipid antibody-induced fetal loss. J Exp Med 2002;195:211–20. Kim MY, Guerra MM, Kaplowitz E, et al. Complement activation predicts adverse pregnancy outcome in patients with systemic lupus erythematosus and/or antiphospholipid antibodies. Ann Rheum Dis 2018;77:549–55. Ook worden cellen van de placenta direct geactiveerd door antifosfolipidenantistoffen.Tong M, Viall CA, Chamley LW. Antiphospholipid antibodies and the placenta: a systematic review of their in vitro effects and modulation by treatment. Hum Reprod Update 2014;21:97–118. Antifosfolipidenantistoffen geïnjecteerd in zwangere muizen induceren de resorptie van de foetus, het muizenequivalent van een miskraam.Girardi G, Berman J, Redecha P, et al. Complement C5a receptors and neutrophils mediate fetal injury in the antiphospholipid syndrome. J Clin Invest 2003;112:1644–54.
Klinische kenmerken Trombose, zowel arterieel als veneus, is de belangrijkste klinische uiting van APS. Elk vaatbed en kan zijn aangedaan. Bij vrouwen kunnen tijdens de zwangerschap specifieke complicaties optreden zoals herhaaldelijke miskramen, intra-uteriene vruchtdood of vroeggeboorte door (pre-)eclampsie of placenta-insufficiëntie.
Andere uitingen van het antifosfolipidensyndroom zijn hemolytische anemie, hartklepafwijkingen (waaronder kweek-negatieve vegetaties), nefropathie, livedo reticularis en trombocytopenie.
Diagnose In 1999 werden de eerste classificatiecriteria voor APS opgesteld, die in 2006 werden herzien.Miyakis S, et al. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS).J Thromb Haemost. 2006 Feb;4(2):295-306. Deze criteria zijn bedoeld voor wetenschappelijk onderzoek.
Er moet voldaan zijn aan ten minste 1 klinisch en ten minste 1 labcriterium.
Klinische criteria Trombose (arterieel of veneus, in een willekeurig orgaan). Zwangerschapsprobleem: Ten minste 3x miskraam voor 10 weken zwangerschap (niet veroorzaakt door chromosoomafwijkingen of aanlegstoornissen)