De Italiaanse Oorlog van 1521–1526 was een van de Italiaanse Oorlogen. Frans I van Frankrijk en de republiek Venetië stonden tegenover keizer Karel V, Hendrik VIII van Engeland en de Kerkelijke Staat. Het conflict ontstond uit onvrede over de verkiezing van Karel V als keizer in 1519–20 en omdat paus Leo X met Karel tegen Maarten Luther streed. Hoewel het huis Habsburg en het huis Valois in eerdere conflicten van de Italiaanse oorlogen al tegenover elkaar hadden gestaan, werd de controverse met de verkiezing van Karel V tot keizer op scherp gezet en zou het tot in de 18e eeuw een grote rol spelen in de Europese politiek.
De oorlog brak uit toen koninkrijk Frankrijk eind 1521 Navarra en de Habsburgse Nederlanden aanviel. Keizerlijke troepen keerden de invasie en vielen Noord-Frankrijk binnen, waar zij op hun beurt tot staan werden gebracht. De paus, de keizer en Hendrik VIII sloten daarna een alliantie tegen Frankrijk waarna vijandelijkheden begonnen op het Italiaanse schiereiland. Tijdens de Slag bij Bicocca versloegen keizerlijke en pauselijke troepen de Fransen die uit Lombardije werden verdreven. Na de slag begonnen weer gevechten op Frans grondgebied, terwijl Venetië een aparte vrede tekende. De Engelsen vielen Frankrijk in 1523 binnen, terwijl Karel III van Bourbon Frans I verraadde en zich bij de keizer aansloot, omdat Frans I hem zijn gebieden had afgenomen. Een Franse poging in 1524 om Lombardije te heroveren mislukte, waarna Bourbon de Provence binnenviel aan het hoofd van een Spaans leger.
Frans leidde zelf de tweede aanval op Milaan in 1525. Aanvankelijk wist hij de Spaanse en keizerlijke troepen terug te drijven, maar na de verpletterende nederlaag in de Slag bij Pavia - waarbij hij gevangen werd genomen en veel van zijn edelen werden gedood - kwam de oorlog tot een einde. Terwijl hij gevangen werd gehouden in Spanje tekende hij de Vrede van Madrid en moest hij zijn aanspraken op Milaan, het koninkrijk Napels, Franche-Comté, Kroon-Vlaanderen en Artesië opgeven. Al slechts enkele weken na zijn vrijlating zei hij het verdrag op en begon de Oorlog van de Liga van Cognac. Hoewel de Italiaanse Oorlogen nog zo'n drie decennia zouden voortduren, eindigden ze zonder dat Frankrijk zijn voormalige bezittingen in Italië kon heroveren.
Gedurende deze periode nam de druk van het Ottomaanse Rijk richting het westen toe.
Aanloop Rond 1518 begon de vrede van na de Slag bij Marignano uiteen te vallen. De grootmachten - Frankrijk, Engeland, Spanje en het Heilige Roomse Rijk - waren naar buiten toe vriendschappelijk en hielden zich aan het Verdrag van Londen, waarin afgesproken was dat men elkaar zou helpen indien een aangesloten land aangevallen zou worden tegen het land dat de vrede verbrak. Ze waren echter verdeeld over de vraag van de keizerlijke opvolging. Keizer Maximiliaan I wilde een Habsburger als opvolger en schoof zijn kleinzoon Karel naar voren, terwijl Frans I zichzelf naar voren schoof als alternatieve kandidaat. Tegelijkertijd kregen de paus en de keizer te maken met de groeiende invloed van Maarten Luther, die aanhang verwierf onder opportunistische keizerlijke adel, terwijl Frans te maken kreeg met kardinaal Thomas Wolsey, die tussenbeide kwam in de conflicten om de invloed van Engeland en zichzelf te vergroten.
thumb|left|250px|De gebieden onder Karel V in 1519. Met de dood van Maximiliaan in 1519 kwam de keizerlijke herverkiezing op de voorgrond van de Europese politiek. Paus Leo X, bedreigd door Spaanse troepen op zo'n 60 kilometer van het Vaticaan, steunde de Franse kandidaat. De keurvorsten steunden beide kandidaten, met uitzondering van Frederik III van Saksen, die niet wilde meewerken aan een campagne. Voor zijn dood had Maximiliaan al 500.000 florijnen geboden aan de keurvorsten in ruil voor hun stem, maar Frans bood tot drie miljoen, waarna Karel terugsloeg door grote bedragen te lenen van de Fugger-familie. De uiteindelijke uitkomst werd uiteindelijk echter niet bepaald door de exorbitante bedragen smeergeld en de belofte van paus Leo X om de aartsbisschop van Mainz zijn vaste pauselijk legaat te maken. De algemene weerstand onder de bevolking tegen een Franse keizer gaf de keurvorsten een pauze. Toen Karel een leger op de been bracht in de buurt van Frankfurt waar zij vergaderden, kozen zij hem gehoorzaam. Hij werd tot keizer van het Heilige Roomse Rijk gekroond op 23 oktober 1520, terwijl hij toen al de Spaanse kroon en de Habsburgse Nederlanden in bezit had. Hij had in Spanje wel te maken met de Opstand van de Comunidades die tot 1522 zou duren.
Kardinaal Thomas Wolsey bood de bemiddeling aan van Engeland om de onenigheid tussen Frans en Karel op te lossen, in de hoop de invloed van Hendrik VIII in Europa te vergroten. Hendrik en Frans hadden een extravagante bijeenkomst op het Goudlakenkamp. Daarna nodigde Wolsey Karel uit in Calais. Na de bijeenkomsten hield Wolsey zich voornamelijk bezig met het vergroten van zijn eigen status in voorbereiding van het komende conclaaf en zette een conferentie op in Calais die tot april 1522 duurde, maar geen resultaat opleverde.
thumb|Frans I van Frankrijk, door Jean Clouet. Frans, belemmerd in zijn ambitie om keizer te worden, stortte Europa in oorlog. In december begonnen de Fransen zich voor te bereiden op oorlog. Frans wilde Karel niet openlijk aanvallen, omdat Hendrik duidelijk had gemaakt om de aangevallen partij te steunen. In plaats daarvan ging hij over tot slinkse vijandelijke invallen in keizerlijk en Spaans gebied. Eén aanval zou zich richtten op de Maas onder leiding van Robrecht III van der Marck. Tegelijkertijd zou een ander leger Navarra aanvallen. Deze aanval zou onder leiding gaan van Hendrik II van Navarra, die het vorstendom in 1512 aan Ferdinand II van Aragón verloren had. De werkelijke leiding lag in handen van Lesparre, de broer van Odet de Foix. De financiering kwam van de Fransen, maar die zouden elke betrokkenheid ontkennen. Het Franse plan mislukte doordat Hendrik III van Nassau-Breda de aanval op de Maas afsloeg en hoewel Lesparre aanvankelijk de overwinning haalde in de Slag bij Pamplona werd hij uit Navarra verdreven na zijn nederlaag in de Slag bij Esquiroz op 30 juni 1521.
Karel was ondertussen bezig met Maarten Luther die hij voor zich riep tijdens de Rijksdag van Worms in maart 1521. De keizer, die geen Duits sprak, beschouwde het katholicisme als een natuurlijk bindmiddel voor de verschillende vorstendommen onder hem. Paus Leo X was niet bereid deze openlijke afwijzing van zijn autoriteit te tolereren, zodat Karel met de paus in een gedwongen bondgenootschap tegen Luther optraden, die echter gesteund werd door Frederik III van Saksen en Franz von Sickingen. Op 25 mei vaardigden Karel en kardinaal Girolamo Aleandro, de pauselijke nuntius, het Edict van Worms uit tegen Luther. Daarnaast beloofde de keizer de teruggave van Parma en Piacenza aan de Medici en Milaan aan de Sforza. Leo had het keizerlijke mandaat nodig voor de strijd tegen de in zijn ogen gevaarlijke ketterij en beloofde te helpen in het verdrijven van de Fransen uit Lombardije, zodat Frans alleen de Republiek Venetië als bondgenoot over had.
Eerste stappen (1521–1522) In juni vielen keizerlijke troepen onder Hendrik III van Nassau-Breda Noord-Frankrijk binnen, waarbij de steden Ardres en Mouzon met de grond gelijk werden gemaakt en het beleg werd geslagen rond Doornik. Ze werden vertraagd door de zware tegenstand tijdens het Beleg van Mézières waar de Fransen onder leiding stonden van Pierre Terrail de Bayard en Anne van Montmorency. Door deze vertraging kregen de Fransen tijd om troepen te verzamelen om de aanval af te slaan. Op 22 oktober 1521 zocht Frans bij Valencijn het keizerlijke leger op dat werd aangevoerd door Karel V zelf. Ondanks de aansporingen van Karel III van Bourbon twijfelde Frans aan te vallen, waardoor Karel V tijd kreeg zich terug te trekken. Toen de Fransen eindelijk klaar waren om aan te vallen maakte zware regenval het onmogelijk om de achtervolging in te zetten, zodat de keizerlijke troepen zich zonder slag te leveren konden terugtrekken. Kort daarna veroverden Franse troepen onder Bonnivet en Claude van Lotharingen de stad Fuenterrabía aan de monding van de Bidasoa aan de Frans-Spaanse grens. Hierdoor hadden de Fransen een gunstig bolwerk in Noord-Spanje dat de twee jaar daarna in hun handen zou blijven.
thumb|Veldslagen in Lombardije (1521 – 1525). Afgebeeld de slagen bij Bicocca, de Sesia en Pavia. Tegen november was de situatie voor de Fransen aanzienlijk verslechterd. Karel V, Hendrik VIII en de paus tekenden een alliantie tegen Frans op 28 november. Odet de Foix, de Franse gouverneur van Milaan, kreeg de taak om de keizerlijke en pauselijke troepen te weerstaan. Hij werd echter verslagen door Prospero Colonna en eind november was hij gedwongen Milaan te verlaten en trok hij zich terug naar een ring van steden rond de Adda. Daar werd Lautrec versterkt door een nieuwe lichting Zwitserse landsknechten. Omdat hij geen geld had om ze direct te betalen, gaf hij toe aan hun eis om de keizerlijke troepen direct aan te vallen. Op 27 april 1522 viel hij het gecombineerde pauselijk-keizerlijk leger onder Colonna aan in de Slag bij Bicocca. Lautrec was van plan gebruik te maken van zijn overwicht aan artillerie, maar de ongeduldige Zwitsers liepen in de weg van zijn kanonnen en vielen de ingegraven Spaanse haakbusschutters aan. In het strijdgewoel leden de Zwitsers zware verliezen door toedoen van de Spanjaarden onder Francesco de Avalos en landsknechten onder Georg von Frundsberg. Nadat hun moraal was gebroken, keerden de Zwitsers terug naar huis. Lautrec had te weinig troepen om de campagne voort te zetten en verliet Lombardije. Colonna en d'Avalos, nu zonder tegenstand, begonnen aan het Beleg van Genua (1522), waarna zij de stad op 30 mei veroverden.
Karel van Gelre maakte tijdens de Gelderse Oorlogen in 1521 gebruik van zijn bondgenootschap met Frans I van Frankrijk om zich uit te laten roepen tot heer van de Ommelanden en in één moeite door bezette hij het Oversticht. Het jaar daarop werd hij ingehuldigd in de stad Groningen en Drenthe. Dit was mogelijk omdat de macht hier in handen was van herenboeren, hoofdelingen, die nog weleens wisselden van partij. Karel van Gelre werd gesteund door de hoofdelingen van de Vetkopers. Dit alles bracht hem in conflict met de door Karel V aangestelde Georg Schenck van Toutenburg die in 1522 Friesland onder zijn gezag wist te brengen.
Frankrijk in bedwang (1522–1524) Na de nederlaag van Lautrec kwam Engeland openlijk in het conflict. Eind mei 1522 bracht de Engelse ambassadeur Frans een ultimatum waarin een aantal beschuldigingen tegen Frankrijk werden opgesomd, met als belangrijkste de steun voor John Stewart, de hertog van Albany in Schotland, die allemaal ontkend werden door de koning. Hendrik VIII en Karel V tekenden het Verdrag van Windsor op 16 juni 1522. Het verdrag bepaalde een gezamenlijke Engels-keizerlijke aanval tegen Frankrijk, waarvoor beide partijen elk minstens 40.000 man zou leveren. Karel V ging akkoord om het pensioen te compenseren dat verloren zou gaan door het conflict met Frankrijk en de oude schulden te betalen die verbeurd verklaard zouden worden. Om de alliantie te bekronen ging hij er ook mee akkoord om Hendriks enige dochter te trouwen, zijn nicht Maria. In juli vielen de Engelsen Bretagne en Picardië aan vanuit Calais. Frans was niet in staat om tegenstand te financieren en het Engelse leger plunderde het platteland.
200px|left|thumb|Karel III van Bourbon, op een gravure van Thomas de Leu. Vervreemd van Frans, verraadde Bourbon hem en sloot zich aan bij Karel V.