Heterocyclische verbinding

thumb|upright=1.25|class=skin-invert-image|Overzicht van enkele heterocyclische verbindingen aan de hand van hun structuurformule: A. Xantheen B. Benzothiofeen C. Heroïne D. Diazepam (Valium) E. Nicotine Een heterocyclische verbinding is een cyclische of polycyclische chemische verbinding waarin twee of meer verschillende elementen voorkomen. Heterocyclic compounds, IUPAC Compendium of Chemical Terminology ('Gold Book'), 2nd Ed., 1997 De term wordt meestal in de context van de organische chemie gehanteerd. Het gaat hier dan om cyclische verbindingen waarin naast koolstof ook een of meer andere elementen, die heteroatomen worden genoemd, in de ring voorkomen. De belangrijkste en meest voorkomende heteroatomen in deze organische verbindingen zijn stikstof, zuurstof en zwavel. Heterocyclische verbindingen met een aromatisch karakter worden heterocyclische aromatische verbindingen (kortweg: heteroaromaten) genoemd. Heteroarenes, IUPAC Compendium of Chemical Terminology ('Gold Book'), 2nd Ed., 1997

In de organische chemie vormen de heterocyclische verbindingen een omvangrijke stofklasse. De plaats van de verbindingen in deze stofklasse hangt af van hun heteroatoom en de verzadigingsgraad van de ring. Bekende voorbeelden van heterocyclische verbindingen zijn adenine, cafeïne, furaan, pyridine, theobromine en tetrahydrofuraan. Heterocyclische verbindingen bezitten uiteenlopende eigenschappen en kunnen zeer specifieke reacties aangaan doordat hetero-atomen meestal elektronegatiever zijn dan koolstof, waardoor gepolariseerde bindingen voorkomen. Bovendien bezitten de heteroatomen een of meer vrije elektronenparen. De moleculaire structuur van een groot aantal geneesmiddelen, zoals diazepam, sildenafil (bekend onder de merknaam Viagra) en zolpidem, bevat een of meer in een ring opgenomen heteroatomen.

Hoewel fosfor en zwavel de plaats van respectievelijk stikstof en zuurstof kunnen overnemen in een heterocyclisch skelet, zijn verbindingen waarin deze twee voorkomen meestal minder stabiel. De grotere atoomorbitalen van zwavel en fosfor en het extra knoopvlak zorgen voor een minder efficiënte overlap met die van koolstof. De nog zwaardere heteroatomen, zoals arseen, seleen, antimoon en telluur, worden slechts zelden in dergelijke verbindingen aangetroffen. Een voorbeeld van heterocyclische verbindingen met seleen zijn de selenazolen. Er zijn ook heterocyclische verbindingen met metalen (ruthenium en osmium) en metalloïden (silicium en germanium) bekend.

De benaming heterocyclisch is afgeleid van het Oudgriekse heteros (ἕτερος), dat anders betekent (verwijzend naar het heteroatoom), en het laat-Latijnse cyclus, dat cirkel betekent (verwijzend naar de cyclische structuur). Cyclische verbindingen die enkel koolstof als ringvormend element bevatten, worden carbocyclische verbindingen genoemd. Carbocyclic compounds, IUPAC Compendium of Chemical Terminology ('Gold Book'), 2nd Ed., 1997 Geheel verzadigde ringen worden aangeduid als alicyclische verbindingen. De algemene term voor cyclische verbindingen die (naast waterstof) uit slechts één atoomsoort bestaan, zoals cyclopentaan, octazwavel of cyclohexasilaan, is homocyclisch. Homocyclic compounds, IUPAC Compendium of Chemical Terminology ('Gold Book'), 2nd Ed., 1997 Vroeger was hiervoor ook de term isocyclisch in zwang.

Geschiedenis thumb|upright|Wilhelm Körner thumb|upright|William Ramsay

Ontdekking en opheldering van structuren In de 19e eeuw werden de eerste in de natuur voorkomende stoffen met een heterocyclisch gedeelte in de structuur uit plantaardig materiaal geïsoleerd en opgezuiverd. Omdat de toenmalige scheidingsmethoden en analytische mogelijkheden nog erg beperkt waren, vergde het isoleren en karakteriseren van de verbindingen vaak veel tijd. Zo werd morfine, een krachtige pijnstiller, rond 1806 door de Duitse apotheker Friedrich Sertürner in kristallijne vorm geïsoleerd. Toch werd een eerste voorstel tot een structuurformule pas meer dan 40 jaar later gedaan, en werd pas in 1925 de structuur definitief vastgesteld.

In de jaren 40 en 50 van de 19e eeuw werd door Th. von Anderson een reeks van stikstofhoudende heterocyclische verbindingen geïsoleerd uit dierlijk materiaal. Onder deze verbindingen bevonden zich pyridine en picoline, waarvan de structuren pas decennia later werden opgehelderd. Wilhelm Körner droeg in 1869 de hypothese aan dat er een zekere analogie in structuur moest bestaan tussen benzeen en naftaleen enerzijds en pyridine en chinoline anderzijds. Hij postuleerde dat hierbij een CH-eenheid telkens vervangen zou zijn door een stikstofatoom. (1899) - Lectures on the history of the development of chemistry since the time of Lavoisier, p. 283. Gearchiveerd op 6 juli 2022.

Eerste syntheses Het was de Britse scheikundige en Nobelprijswinnaar William Ramsay die in 1876 de eerste heterocyclische verbinding synthetiseerde. Hij bereidde pyridine door ethyn en waterstofcyanide als gassen door een roodgloeiende ijzeren buis te leiden. (1877) - Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft, 10 (1), pp. 727-737 Pyridine, IARC Monographs Vol. 77, OSHA, Washington D.C., 1985, p. 504 Kort daarna volgden Adolf von Baeyer en Heinrich Caro met de synthese van indool in een reactie van N-ethylaniline in een roodgloeiende ijzeren buis. (1877) - Indol aus Äthylanilin, Ber. Dtsch. Chem. Ges., 10 (1), pp. 692-693 Slechts 2 jaar later werd chinoline, door omzetting van N-allylaniline op gloeiende lood(II)oxide, gesynthetiseerd door W. Königs. (1879) - Synthese des Chinolins aus Allylanilin, Ber. Dtsch. Chem. Ges., 12 (1), p. 453

Nomenclatuur en indeling

Door de toenemende kennis over de verbindingen zelf en de ontwikkelingen binnen de chemie ervan, ontstond de behoefte aan een logische, uniforme naamgeving. De eerste regels voor het benoemen van deze verbindingen werden in 1887 en 1888 – onafhankelijk van elkaar – opgesteld door de Duitse scheikundigen Arthur Hantzsch (1887) – Ueber Verbindungen des Thiazols (Pyridins der Thiophenreihe), Ber. Dtsch. Chem. Ges., 20 (2), pp. 3118-3132 en Oskar Widman. (1888) – Zur Nomenclatur der Verbindungen, welche Stickstoffkerne enthalten, J. Prakt. Chem., 38 (1), pp. 185-201 Deze regels, die nu bekendstaan als de Hantzsch-Widman-nomenclatuur, zouden in de loop der jaren uitgebreid worden, maar aan de fundamentele opzet ervan is niets veranderd.

Bij het benoemen van de heterocyclische verbindingen werd in 1957, door de internationale organisatie van de scheikunde, de International Union of Pure and Applied Chemistry (IUPAC), het Hantzsch-Widman-systeem overgenomen. (1983) - Revision of the extended Hantzsch-Widman System of Nomenclature for Heteromonocycles, Pure Appl. Chem., 55 (2), pp. 409-416 Fundamental Heterocyclic Systems, IUPAC Nomenclature of Organic Chemistry, 1979 Toch zijn er naast de officiële naam soms ook nog triviale namen of gebruiksnamen voorhanden die couranter zijn. Zo is de officiële benaming van pyridine bijvoorbeeld azine, maar deze benaming wordt vrijwel nooit gebruikt.

Stamverbindingen Onderstaande tabel omvat de stamverbindingen waarin stikstof, zuurstof of zwavel voorkomen. De indeling geschiedt op basis van ringgrootte, de aan- of afwezigheid van onverzadigdheden en het type heteroatoom.

Verzadigde ringen Onverzadigde ringen Heteroatoom Stikstof Zuurstof Zwavel Stikstof Zuurstof Zwavel 3-ringen IUPAC-naam Aziridine Oxiraan Thiiraan Azirine Oxireen Thiireen Triviale naam Ethyleenimine Ethyleenoxide Ethyleensulfide - Acetyleenoxide Acetyleensulfide Structuurformule 35px|class=skin-invert-image|Structuurformule van aziridine 46px|class=skin-invert-image|Structuurformule van oxiraan 46px|class=skin-invert-image|Structuurformule van thiiraan 46px|class=skin-invert-image|Structuurformule van azirine 40px|class=skin-invert-image|Structuurformule van oxireen 40px|class=skin-invert-image|Structuurformule van thiireen 4-ringen IUPAC-naam Azetidine Oxetaan Thietaan Azeet Oxetiumion Thietiumion Triviale naam 1,3-propyleenimine trimethyleenoxide Trimethyleensulfide Azacyclobutadieen - - Structuurformule 55px|class=skin-invert-image|Structuurformule van azetidine 45px|class=skin-invert-image|Structuurformule van oxetaan 42px|class=skin-invert-image|Structuurformule van thietaan 46px|class=skin-invert-image|Structuurformule van azeet 50px|class=skin-invert-image|Structuurformule van het oxetiumion 50px|class=skin-invert-image|Structuurformule van het thietiumion 5-ringen IUPAC-naam Azolidine Oxolaan Thiolaan Azool Oxool Thiool Triviale naam Pyrrolidine Tetrahydrofuran Tetrahydrothiofeen Pyrrool Furaan Thiofeen Structuurformule 60px|class=skin-invert-image|Structuurformule van pyrrolidine 65px|class=skin-invert-image|Structuurformule van tetrahydrofuraan 60px|class=skin-invert-image|Structuurformule van tetrahydrothiofeen 56px|class=skin-invert-image|Structuurformule van pyrrool 60px|class=skin-invert-image|Structuurformule van furaan 60px|class=skin-invert-image|Structuurformule van thiofeen 6-ringen IUPAC-naam Azinaan Oxaan Thiaan Azine Oxiniumion Thiiniumion Triviale naam Piperidine Tetrahydropyraan Tetrahydrothiopyraan Pyridine Pyryliumion Thiopyryliumion Structuurformule 60px|class=skin-invert-image|Structuurformule van piperidine 60px|class=skin-invert-image|Structuurformule van tetrahydropyraan 60px|class=skin-invert-image|Structuurformule van thiaan 60px|class=skin-invert-image|Structuurformule van pyridine 70px|class=skin-invert-image|Structuurformule van het pyryliumion 70px|class=skin-invert-image|Structuurformule van het thiopyryliumion 7-ringen IUPAC-naam Azepaan Oxepaan Thiepaan Azepine Oxepine Thiepine Triviale naam Hexamethyleenimine Hexamethyleenoxide Hexamethyleensulfide Azatropilideen Oxacycloheptatrieen Thiotropilideen Structuurformule 71px|class=skin-invert-image|Structuurformule van azepaan 75px|class=skin-invert-image|Structuurformule van oxepaan 80px|class=skin-invert-image|Structuurformule van thiepaan 80px|class=skin-invert-image|Structuurformule van azepine 79px|class=skin-invert-image|Structuurformule van oxepine 75px|class=skin-invert-image|Structuurformule van thiepine

Onder de achtringen vallen azocaan, azocine, oxecaan en thiocaan.

Polycyclische verbindingen De polycyclische heterocyclische verbindingen ontstaan wanneer een of meerdere stamverbindingen worden gecombineerd met een of meerdere carbocyclische verbindingen. De combinatie kan op enkele manieren geschieden: als gefuseerde of gecondenseerde verbinding (de ringen bezitten een gemeenschappelijke binding) of als spiroverbinding (de ringen bezitten 1 koolstofatoom gemeenschappelijk). Een voorbeeld is indool: deze structuur kan worden opgevat als een benzeenring die gefuseerd is met een pyrroolring. Onderstaande tabel vat de fusieverbindingen tussen een benzeenring en heterocyclische vijf- en zesringen samen:

Daarnaast bestaan ook gebrugde heterocyclische verbindingen, zoals tri-ethyleendiamine, chinuclidine en tropaan. Zij worden ook tot de polycylische structuren gerekend en kunnen formeel opgevat worden als gefuseerde verbindingen die meer dan één binding gemeenschappelijk hebben.

Afgeleide verbindingen

Heterocyclische verbinding

Bron en licentie