Een T-geheugencel is een lymfocyt, die ontstaat door deling van een T-cel, nadat deze gekoppeld is aan een antigeen-presenterende cel.
T-geheugencellen worden gevormd bij de eerste afweerreactie, bij een herhaalde infectie herkennen ze het antigeen. Hierdoor wordt de immuunrespons sneller op gang gebracht. Op deze manier ontstaat immuniteit voor het antigeen. Individuele T-geheugencellen hebben een levensduur van ongeveer 6 maanden of minder. Langdurige immuniteit wordt waarschijnlijk behouden doordat T-geheugencellen zich delen door middel van klonering.
Functie Antigeenspecifieke T-geheugencellen, specifiek voor virussen of andere microbiële moleculen, zijn te vinden in zowel de subgroepen centrale T-geheugencellen (TCM) als effector-T-geheugencellen (TEM). Hoewel de meeste informatie momenteel gebaseerd is op waarnemingen in de subgroep cytotoxische T-cellen (CD8-positief), lijken vergelijkbare populaties te bestaan voor zowel de T-helpercellen (CD4-positief) als de cytotoxische T-cellen. De primaire functie van geheugencellen is het versterken van de immuunrespons na reactivering van deze cellen door herintroductie van de betreffende ziekteverwekker in het lichaam. Het is belangrijk op te merken dat dit onderzoeksgebied intensief wordt bestudeerd en dat sommige informatie mogelijk nog niet beschikbaar is. Tussen haakjes de Engelstalige afkorting. Centrale T-geheugencellen (TCM): Ze hebben verschillende eigenschappen gemeen met stamcellen, waarvan de belangrijkste het vermogen tot zelfvernieuwing is, voornamelijk vanwege de hoge mate van fosforylering van de belangrijke transcriptiefactor STAT5. Bij muizen bleek TCM een krachtigere immuniteit te bieden tegen virussen, bacteriën en kankercellen, vergeleken met TEM in verschillende experimentele modellen. Effector-T-geheugencellen (TEM): TEM en TEMRA (terminaal gedifferentieerde effector-geheugencellen) zijn voornamelijk actief als de CD8-varianten en zijn dus hoofdzakelijk verantwoordelijk voor cytotoxische actie tegen pathogenen. Weefselgebonden T-geheugencellen (TRM): Omdat ze gedurende lange perioden in weefsels aanwezig zijn, of belangrijker nog, in barrièreweefsels (bijvoorbeeld epitheel), zijn ze cruciaal voor een snelle reactie op een barrièrebreuk en op elk relevant pathogeen dat aanwezig is. Een mechanisme dat TRM gebruikt om pathogenen te bestrijden, is de secretie van granzyme B. T-geheugenstamcellen (TSCM): Deze cellen zijn in staat tot zelfvernieuwing, net als de TCM en kunnen ook zowel de TCM- als de TEM-subpopulaties genereren. De aanwezigheid van deze populatie bij mensen wordt momenteel onderzocht. Virtuele T-geheugencellen (TVM): Tot nu toe is de enige functie die bij TVM wordt waargenomen de productie van verschillende cytokinen, maar er wordt gespeculeerd over hun invloed op het onderdrukken van ongewenste immunologische toestanden en hun gebruik bij de behandeling van auto-immuunziekten.
Homeostatisch behoud Klonen van T-geheugencellen die een specifieke T-celreceptor tot expressie brengen, kunnen tientallen jaren in ons lichaam blijven bestaan. Omdat T-geheugencellen een kortere halfwaardetijd hebben dan naïeve T-cellen, is continue replicatie en vervanging van oude cellen waarschijnlijk betrokken bij het instandhoudingsproces. Het mechanisme achter het in stand houden van T-geheugencellen is nog niet volledig begrepen. Activering via de T-celreceptor speelt mogelijk een rol. Er is vastgesteld dat T-geheugencellen soms kunnen reageren op nieuwe antigenen, mogelijk veroorzaakt door de intrinsieke diversiteit en breedte van de bindingsdoelen van de T-celreceptor. Deze T-cellen zouden kruisreageren op omgevings- of residente antigenen in ons lichaam (zoals bacteriën in onze darmen) en prolifereren. Deze gebeurtenissen zouden bijdragen aan het in stand houden van de populatie T-geheugencellen. Het kruisreactiviteitsmechanisme is mogelijk belangrijk voor T-geheugencellen in de slijmvliezen, aangezien deze plaatsen een hogere antigeendichtheid hebben. Voor degenen die zich in het bloed, beenmerg, lymfeweefsels en de milt bevinden, kunnen homeostatische cytokinen (waaronder IL-17 en IL-15) of signalering via MHCII belangrijker zijn.
Levensfasen overzicht T-geheugencellen ondergaan verschillende veranderingen en spelen verschillende rollen in verschillende levensfasen bij mensen. Bij de geboorte en in de vroege kindertijd zijn de T-cellen in het perifere bloed voornamelijk naïeve T-cellen. Door frequente blootstelling aan antigenen neemt de populatie T-geheugencellen toe. Dit is de geheugengeneratiefase, die duurt van de geboorte tot ongeveer 20-25 jaar, wanneer ons immuunsysteem het grootste aantal nieuwe antigenen tegenkomt. Tijdens de daaropvolgende geheugenhomeostasefase stabiliseert het aantal T-geheugencellen zich door homeostatisch onderhoud. In deze fase verschuift de immuunrespons meer naar het handhaven van homeostase, omdat er weinig nieuwe antigenen worden aangetroffen. Tumorbewaking wordt in deze fase ook belangrijk. Op latere leeftijd, rond de 65-70 jaar, treedt de immunosenescentiefase op, waarin immuundysregulatie, een afname van de T-celfunctie en een verhoogde vatbaarheid voor pathogenen worden waargenomen.
Afstammingsmodellen thumb|upright=1.6|Drie afstammingsmodellen. (A) Het "lineaire model" stelt dat een T-cel zijn geheugensterkte verliest en opmerkelijke effectorcapaciteiten ontwikkelt tijdens differentiatie, gebaseerd op het potentiële signaal van de T-celreceptor (TCR) en de mate en persistentie van antigene stimulatie op de cellen. (B) Het "circulaire model" (aan-uit-model) stelt dat effector-T-cellen zouden moeten ontstaan vóór de dedifferentiatie van T-geheugencellen. (C) Het "asymmetrische delingsmodel" stelt dat de vorming van T-geheugen- en effector-T-cellen al vanaf de eerste deling is vastgelegd via een asymmetrische verdeling van belangrijke modulatoren tussen de twee dochtercellen. In april 2020 was de afstammingsrelatie tussen effector- en T-geheugencellen onduidelijk. Er bestaan drie modellen. Een daarvan wordt het Aan-Uit-Aan-model genoemd. Wanneer naïeve T-cellen worden geactiveerd door de binding van de T-celreceptor aan een antigeen en de daaropvolgende signaalroute, prolifereren ze actief en vormen ze een grote kloon van effectorcellen. Effectorcellen ondergaan actieve cytokine-secretie en andere effectoractiviteiten. Na de eliminatie van het antigeen vormen sommige van deze effectorcellen T-geheugencellen, hetzij op een willekeurig bepaalde manier, hetzij geselecteerd op basis van hun superieure specificiteit. Deze cellen zouden van hun actieve effectorrol terugkeren naar een toestand die meer lijkt op die van naïeve T-cellen en zouden bij de volgende blootstelling aan een antigeen weer "aangezet" worden. Dit model voorspelt dat effector-T-cellen kunnen overgaan in T-geheugencellen en overleven, waarbij ze het vermogen tot proliferatie behouden. Het voorspelt ook dat bepaalde genexpressieprofielen het aan-uit-aan-patroon volgen tijdens de naïeve, effector- en geheugenstadia. Bewijs ter ondersteuning van dit model omvat de vondst van genen gerelateerd aan overleving en homing die het on-off-on expressiepatroon volgen, waaronder IL-7Rα, Bcl-2, CD26L en andere. Homing is het fenomeen waarbij cellen migreren naar het orgaan waar ze oorspronkelijk vandaan komen. Een ander model is het ontwikkelingsdifferentiatiemodel. Dit model stelt dat effectorcellen geproduceerd door de sterk geactiveerde naïeve T-cellen allemaal apoptose zouden ondergaan na antigeenklaring. T-geheugencellen worden in plaats daarvan geproduceerd door naïeve T-cellen die geactiveerd zijn, maar nooit volledig de effectorfase hebben bereikt. De nakomelingen van T-geheugencellen zijn niet volledig geactiveerd omdat ze niet zo specifiek zijn voor het antigeen als de expanderende effector-T-cellen. Onderzoeken naar de geschiedenis van celdeling hebben aangetoond dat de lengte van telomeren en de activiteit van telomerase in effector-T-cellen lager zijn dan in T-geheugencellen. Dit suggereert dat T-geheugencellen minder celdeling ondergaan dan effector-T-cellen, wat niet strookt met het Aan-Uit-Aan-modell. Herhaalde of chronische antigene stimulatie van T-cellen, zoals een hiv-infectie, zou leiden tot verhoogde effectorfuncties, maar tot een vermindering van het geheugen. Er werd ook vastgesteld dat massaal geprolifereerde T-cellen vaker kortlevende effectorcellen genereren, terwijl minimaal geprolifereerde T-cellen juist meer langlevende cellen vormen. Het asymmetrische delingsmodel. Dit model stelt dat de vorming van T-geheugen- en effector-T-cellen al vanaf de eerste celdeling vastligt via een asymmetrische verdeling van cruciale transcriptionele en epigenetische modulatoren tussen twee dochtercellen, waarbij de ene dochtercel het vermogen tot geheugen ontwikkelt en de andere haar effectorpotentieel. Dit patroon is wellicht beter te verklaren bij auto-immuunziekten zoals type 1 diabetes (T1D), waarbij het volledige activeringssignaal door één dochtercel wordt ontvangen, terwijl het zwakke stimuleringssignaal door een andere dochtercel wordt opgepikt.Fazeli P, Kalani M and Hosseini M (2023) T memory stem cell characteristics in autoimmune diseases and their promising therapeutic values. Front. Immunol. 14:1204231. doi: 10.3389/fimmu.2023.1204231
Epigenetische modificaties Epigenetische modificaties spelen een rol bij de verandering van naïeve T-cellen. In CD4+ T-geheugencellen markeren positieve histonmodificaties bijvoorbeeld belangrijke cytokinegenen die tijdens de secundaire immuunrespons worden upgereguleerd, waaronder IFNγ, IL4 en IL17A. Sommige van deze modificaties blijven bestaan na het verwijderen van het antigeen, waardoor een epigenetisch geheugen ontstaat dat een snellere activering mogelijk maakt bij een nieuwe confrontatie met het antigeen. Bij CD8+ T-geheugencellen worden bepaalde effectorgenen, zoals IFNγ, niet tot expressie gebracht, maar ze zijn transcriptioneel klaar voor snelle expressie bij activering. Bovendien hangt de versterking van de expressie van bepaalde genen ook af van de sterkte van de initiële T-celreceptor-signalering voor de nakomelingen van T-geheugencellen, die gecorreleerd is aan de activering van het regulerende element dat het genexpressieniveau direct verandert.
Subpopulaties Historisch gezien werd aangenomen dat T-geheugencellen tot de effector- (TEM-cellen) of centrale geheugen- (TCM-cellen) subtypes behoorden, elk met een eigen set onderscheidende celoppervlaktemarkers. Vervolgens werden talrijke extra populaties T-geheugencellen ontdekt, waaronder TRM-weefselgebonden T-geheugencellen, TSCM-stamcelachtige T-geheugencel en TVM-virtuele T-geheugencellen. Het enige gemeenschappelijke kenmerk van alle T-geheugencelllsubtypen is dat ze langlevend zijn en zich snel kunnen vermenigvuldigen tot grote aantallen effector-T-cellen bij herhaalde blootstelling aan hun verwant antigeen. Door dit mechanisme voorzien ze het immuunsysteem van "geheugen" tegen eerder aangetroffen pathogenen. T-geheugencellen kunnen CD4+ of CD8+ zijn en brengen meestal CD45RO tot expressie en missen tegelijkertijd CD45RA.
Subtypen van T-geheugencellen Centrale T-geheugencellen (TCM-cellen) brengen CD45RO, C-C chemokine receptor type 7 (CCR7) en L-selectine (CD62L) tot expressie. Centrale T-geheugencellenn hebben ook een gemiddelde tot hoge expressie van CD44. Deze geheugensubpopulatie wordt vaak aangetroffen in de lymfeklieren en in de perifere circulatie (aders en slagaders). Effector-geheugen-T-cellen (TEM-cellen) brengen CD45RO tot expressie, maar missen de expressie van CCR7 en L-selectine. Ze hebben ook een gemiddelde tot hoge expressie van CD44. Omdat deze T-geheugencellen de CCR7-lymfeklier-homingreceptoren missen, worden ze aangetroffen in de perifere circulatie en weefsels. TEMRA staat voor terminaal gedifferentieerde effector-geheugencellen die CD45RA opnieuw tot expressie brengen, een marker die gewoonlijk wordt aangetroffen op naïeve T-cellen.