Di-ethylstilbestrol (doorgaans afgekort tot DES) is een organische verbinding met oestrogene activiteit, waarvan de chemische structuur echter niet verwant is aan die van het bij mensen natuurlijk voorkomende hormoon. De trans-isomeer is actiever dan de cis-isomeer. De stof wordt tegenwoordig niet meer voorgeschreven, omdat blootstelling ernstige consequenties voor de gezondheid met zich mee kan brengen. In het verleden werd het wel in de geneeskunde gebruikt.
De bekendste toepassing van di-ethylstilbestrol was het voorkomen van miskramen, maar later bleek dit hiervoor niet te werken. (1995) - Diethylstilbestrol Revisited: A Review of the Long-Term Health Effects, Annals of internal Medicine, 122 (10), pp. 778-788 (1993) - Effects of diethylstilbestrol (DES)medication during pregnancy: report from a symposium at the loth International Congress of ISPOC, J. Psychosom. Obstet. Gynaecol. 14, pp. 71-89 DES Centrum Nederland Wel had het ernstige bijwerkingen: de dochters van moeders die DES gebruikten (zgn. DES-dochters) hebben een vergroot risico op ‘clear cell’-adenocarcinoom (CCAC) en op voorstadia van baarmoederhalskanker. 'DES-dochters verdienen nog volop aandacht', Medische Contact In Nederland werd di-ethylstilbestrol in de periode 1947-1976 voorgeschreven. Nederland telt zo'n 50.000 DES-dochters.
Geschiedenis In 1938 werd di-ethylstilbestrol voor het eerst gesynthetiseerd door Leon Golberg van de Universiteit van Oxford, in samenwerking met Edward Charles Dodds en Robert Robinson. (1938) - Estrogenic activity of certain synthetic compounds, Nature, 141 (3562), pp. 247–248 Drie jaar later, in 1941, werd de nieuwe stof goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) als middel tegen gonorroe bij vrouwen, vaginale atrofie, symptomen van de menopauze en ter voorkoming van opstopping in de borsten bij lactatie. Vanaf begin jaren '50 werd di-ethylstilbestrol ook voorgeschreven aan jonge meisjes om de puberteit te laten beginnen. In de loop van de jaren '40 werd er ook melding gemaakt van het minder voorkomen van miskramen na toediening van di-ethylstilbestrol. Vanaf 1947 mocht de stof officieel voorgeschreven worden om het verloop van de zwangerschap te verbeteren na goedkeuring door de FDA. (1988) - Worse than the disease: pitfalls of medical progress, Cambridge: Cambridge University Press - Pas zes jaar later werd voor het eerst een onderzoek uitgevoerd, dat concludeerde dat er niet significant minder vroeggeboortes en miskramen plaatsvonden na inname van de stof. Toch werd het middel daarna nog uitgebreid gepromoot en pas niet meer voorgeschreven toen de ineffectiviteit van di-ethylstilbestrol door de meeste vooraanstaande literatuur werd overgenomen. In 1970 werd voor het eerst het verband gelegd tussen blootstelling aan di-ethylstilbestrol en vagina- en baarmoederhalskanker van het type CCAC (clear cell adenocarcinoom). In de Verenigde Staten is in de periode 1947-1974 bij ongeveer 4,8 miljoen zwangerschappen di-ethylstilbestrol voorgeschreven. Na de geboorte kregen baby's di-ethylstilbestrol toegediend in de overtuiging dat het de overlevingskansen van de pasgeborene zou vergroten.
Di-ethylstilbestrol in Nederland Naar schatting meer dan 200 000 zwangere vrouwen in Nederland hebben di-ethylstilbestrol voorgeschreven gekregen. In Nederland werd de stof voorgeschreven aan vrouwen die eerder al een miskraam hadden gehad of die vloeiden tijdens de zwangerschap. Ook werd di-ethylstilbestrol toegediend aan zwangere vrouwen met diabetes of een hoge bloeddruk en later zelfs bij probleemloze zwangerschappen met de intentie de gezondheid van de baby te verbeteren. Op 4 februari 1972 verscheen in het Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde een waarschuwing het niet meer bij zwangere vrouwen voor te schrijven. In 1974 gaf het Ministerie van Volksgezondheid het officiële advies om di-ethylstilbestrol niet meer voor te schrijven aan zwangere vrouwen. Ook het Geneesmiddelenbulletin kwam tot hetzelfde advies in februari 1974.https://web.archive.org/web/20131212050220/http://gebu.artsennet.nl/web/file?uuid=2ee8ef9f-b94a-41a1-8de7-6164be1f1761&owner=de9b4245-dcd8-4d96-be15-9a7a504c3b4f&contentid=108454 Op dat moment werd het overigens al haast niet meer gedaan. Di-ethylstilbestrol werd door Nederlandse artsen toegediend in de periode 1947-1976. Pas in 1981 ontstond er meer openbare aandacht voor de aandoeningen ten gevolge van blootstelling aan di-ethylstilbestrol nadat een jonge vrouw een brief had geschreven naar een krant over haar medische problemen. In de jaren '80 namen veel artsen de DES-problematiek niet serieus. Het kwam vaak voor dat vrouwen een te lichte of juist te intensieve behandeling moesten ondergaan. Dit laatste had tot gevolg dat sommige vrouwen door een onnodige operatie letsel opliepen, zoals ernstige littekens en onvruchtbaarheid. Het middel is in Nederland nooit officieel beoordeeld.
Sinds 1982 bestaat het DES Centrum dat de belangen behartigt van iedereen die leeft met de gevolgen van blootstelling aan het DES-hormoon tijdens de zwangerschap.
Onder druk van een rechtszaak van zes DES-dochters tegen de farmaceutisch industrie is in 2000 een Fonds opgericht voor DES-betrokkenen; het is bedoeld om uitkeringen te doen aan DES-moeders die tijdens hun zwangerschap DES gebruikten en aan de dochters en zonen uit die zwangerschappen.
Di-ethylstilbestrol in België België telt naar schatting 60.000 à 100.000 DES-slachtoffers. Het schandaal is er niet zo bekend als in Nederland. In tegenstelling tot Nederland is er in België geen schadefonds hiervoor opgericht.
Toepassingen In aanvulling op de toepassingen die hierboven zijn beschreven werd di-ethylstilbestrol, afhankelijk van de dosis, voorgeschreven aan zwangere vrouwen in de veronderstelling dat het bloeden, braken, miskramen en pre-eclampsie zou voorkomen. Tevens werd het gebruikt om de bevalling te bespoedigen, de zwangerschap van vrouwen met hoge bloeddruk en diabetes succesvol te laten verlopen, maar ook om baby's met een gezonder geboortegewicht te krijgen. Direct na de bevalling werd di-ethylstilbestrol voorgeschreven aan de moeder om de lactatie te remmen en aan de baby om de overlevingskansen te vergroten. Bij hogere doseringen werd di-ethylstilbestrol juist gebruikt om abortus te induceren of als morning-afterpil.
De stof werd in de veehouderij bij vaarzen gebruikt als groeistimulerend middel. In de Verenigde Staten werd het toegestaan in de periode 1954-1973. (2002) - History of di-ethylstilbestrol use in cattle, American Society of Animal Science Het wordt vaak gebruikt als onderdeel van de chemotherapie van borst- en prostaatkanker. Di-ethylstilbestrol blijkt de opbouw van het microtubulaire systeem te verstoren en daardoor de celdeling te remmen. Dat gebeurt door de formatie van spoeldraden bij de mitotische celdeling te hinderen.
Neveneffecten Er is een groot aantal afwijkingen bekend dat samenhangt met blootstelling aan di-ethylstilbestrol; veelal gaat het om een verhoogd risico op verschillende soorten kanker en/of een aangeboren afwijking aan de geslachtsorganen. Veel betrokkenen lijden onder de fysieke en emotionele gevolgen. Er zijn verschillende ziektebeelden die afhangen van het geslacht en generatie van de patiënt. De eerste generatie die blootgesteld wordt aan di-ethylstilbestrol staat bekend als de desmoeders, hun zonen en dochters als respectievelijk deszonen en desdochters. De derde generatie staat in de literatuur beschreven als deskleinkinderen.
Desmoeders Uit onderzoek is gebleken dat desmoeders een licht verhoogde kans op borstkanker hebben. (1993) - Breast Cancer in Mothers Prescribed Diethylstilbestrol in Pregnancy-Further Follow-up, Journal of American Medical Association, 269 (16), pp. 2096-2100 Verder hebben ze vaak te maken met de emotionele gevolgen. Desmoeders voelen zich vaak schuldig omdat zij ooit di-ethylstilbestrol hebben gebruikt, vooral als hun kinderen klachten krijgen die veroorzaakt worden door de blootstelling aan de stof. Een significant verhoogde kans op andere vormen van kanker voor desmoeders is niet door wetenschappelijk onderzoek vastgesteld.
Desdochters De dochters van desmoeders ondervinden vaak problemen, zoals overmatige vaginale afscheiding (witte vloed) en/of afwijkingen aan het inwendige deel van de geslachtsorganen. De witte vloed is het gevolg van een laag cellen in de vagina die normaliter alleen in de uterus of op de baarmoederhals voorkomt. Ook hebben desdochters een verhoogde kans op buitenbaarmoederlijke zwangerschappen, premature geboortes of miskramen. Bij 0,1% van de DES-dochters komt een zeldzame vorm van vaginale kanker voor. Tevens hebben zij een verhoogde kans op goedaardige voorstadia van baarmoederhalskanker. Onvruchtbaarheid of moeilijk zwanger worden komt in deze groep ook in hogere mate voor.
Deszonen Bij zonen van desmoeders kan de DES-blootstelling een te kleine testikel en knobbeltjes op de bijbal tot gevolg hebben. Het heeft nauwelijks tot geen invloed op de vruchtbaarheid van deszonen. (1995) - Fertility in men exposed prenatally to diethylstilbestrol, New England Journal of Medicine 332, pp. 1411-1416 (2005) - Reproductive outcomes in men with prenatal exposure to diethylstilbestrol, Fertil Steril., 84 (6), pp. 1649-1656. Gearchiveerd op 21 december 2018. Deszonen krijgen gemiddeld evenveel kinderen als andere mannen. Of er een verhoogd risico is op zaadbalkanker en prostaatkanker, is niet duidelijk; onderzoeken komen hier tot verschillende resultaten. Hypospadie wordt ook in verband gebracht met blootstelling aan DES, maar over de mate van verhoogde kans hierop bestaat nog enige discussie. (2006) - Hypospadias: a transgenerational effect of diethylstilbestrol?, Hum. Reprod., pp. 666-669 Ernstige vormen van hypospadie kunnen ook psychologische problemen met zich meebrengen.
Deskleinkinderen Het onderzoek naar deskleinkinderen wordt bemoeilijkt door het feit dat veel mensen in deze groep nog niet de leeftijd hebben bereikt waarop bepaalde ziektebeelden zich openbaren. Er zijn verschillende studies verricht naar effecten in de derde generatie bij dieren, maar het is onduidelijk of deze resultaten afwijkingen bij mensen kunnen voorspellen. Vooralsnog concluderen enkele wetenschappers dat deskleindochters niet dezelfde vormafwijkingen aan de geslachtsorganen vertonen als hun moeders. Deze groep heeft ook geen grotere problemen bij de menstruatie noch bij de zwangerschap. Zonen van desdochters zouden mogelijkerwijs een verhoogde kans hebben op hypospadie, maar hierover bestaat enige discussie.
Effecten op dieren Na toediening van di-ethylstilbestrol aan vaarzen in tabletvorm als een onderhuids implantaat werden onder andere opzwelling van de vagina en ontwikkeling van de uier geconstateerd. Naast gestimuleerde groei werd bij zowel runderen als schapen ook een grotere voedselopname geregistreerd. Orale toediening van di-ethylstilbestrol leverde minder bijwerkingen op. Het voorkomen van DES-restanten in de levers in koeien en het waarnemen van adenocarcinomen bij dochters van met di-ethylstilbestrol behandelde vaarzen leidden begin jaren '70 in de Verenigde Staten tot het verbod op het gebruik van de stof.
Biologische beschikbaarheid Di-ethylstilbestrol werd aan mensen gegeven in de vorm van injecties, suppositoria (anaal en vaginaal) en tabletten. Bij dieren werd het in de vorm van pellet implantaten gebruikt.