Het atypisch hemolytisch-uremisch syndroom (aHUS) is een zeldzame, ernstige, systemische en levensbedreigende ziekte met slechte uitkomsten.Caprioli, J., et al. (2006) Genetics of HUS: the impact of MCP, CFH, and IF mutations on clinical presentation, response to treatment, and outcome. From Blood 108(4), 1267-1279.> aHUS treft zowel kinderen als volwassenen en gaat gepaard met trombotische microangiopathie (TMA). Bij TMA worden er bloedklonters in de kleine bloedvaten van het hele lichaam gevormd, wat kan leiden tot systemische complicaties in meerdere organen. aHUS wordt hoofdzakelijk veroorzaakt door chronische, ongeremde activering van het complementsysteem, een onderdeel van het immuunsysteem van het lichaam dat infecties bestrijdt en dienstdoet als endogene opruimmachine voor dode cellen.Noris, M., et al. (2010) Relative role of genetic complement abnormalities in sporadic and familial aHUS and their impact on clinical phenotype. From Clin J Am Soc Nephrol 5(10), 1844-1859.>Loirat, C., et al. (2008) Complement and the atypical hemolytic uremic syndrome in children. From Pediatr Nephrol 23(11), 1957-1972.>Meri, S. (2007) Loss of self-control in the complement system and innate autoreactivity. From Ann N Y Acad Sci 1109, 93-105.>Walport, M. J. (2001) Complement. First of two parts. From N Engl J Med 344(14), 1058-1066.> Normaal gezien reguleert het complementsysteem zich in hoge mate zelf met behulp van bepaalde eiwitten die de destructieve effecten ervan onder controle houden. Bij aHUS is die regulering echter verstoord, voornamelijk als gevolg van mutaties in complementregulerende eiwitten. Stoornissen in die reguleringsmechanismen kunnen leiden tot overmatige activering van het complementsysteem, wat vervolgens weer leidt tot schade aan het lichaamseigen weefsel. Een snelle diagnose van de ziekte en vroeg opstarten van de aangewezen behandeling verbetert de uitkomsten en kan de risico’s van TMA en de daaruit voortvloeiende levensbedreigende complicaties zoals nierfalen, een beroerte of hartaanval verminderen.Laurence, J. (2012) Atypical hemolytic uremic syndrome (aHUS): making the diagnosis. From Clin Adv Hematol Oncol 10(10 Suppl 17), 1-12.>Legendre, C. M., et al. (2013) Terminal complement inhibitor eculizumab in atypical hemolytic-uremic syndrome. From N Engl J Med 368(23), 2169-2181.>Ohanian, M., et al. (2011) Eculizumab safely reverses neurologic impairment and eliminates need for dialysis in severe atypical hemolytic uremic syndrome. From Clin Pharmacol 3, 5-12.>Sallee, M., et al. (2010) Myocardial infarction is a complication of factor H-associated atypical HUS. From Nephrol Dial Transplant 25(6), 2028-2032.>
Nomenclatuur aHUS is een vorm van HUS (Hemolytisch-Uremisch Syndroom), bij kinderen goed voor slechts 5-10% van de gevallen, terwijl bij volwassenen de meeste HUS-patiënten aHUS hebben. De meeste HUS-gevallen bij kinderen worden veroorzaakt door een infectie met Shiga-toxineproducerende Escherichia coli-bacteriën, en deze vorm wordt STEC-HUS (soms ook wel D+ HUS) genoemd. In sommige publicaties wordt aHUS diarree-negatief hemolytisch-uremisch syndroom (D- HUS) genoemd. Deze naamgeving kan echter als misleidend worden beschouwd, aangezien tot 30% van de aHUS-patiënten zich wel met diarree presenteert. Er is voorgesteld om de term D- HUS niet meer te gebruiken.Loirat, C., et al. (2011) Atypical hemolytic uremic syndrome. From Orphanet J Rare Dis 6, 60.>
Epidemiologie aHUS kan geïsoleerd of familiaal zijn,Noris, M., et al. (2009) Atypical hemolytic-uremic syndrome. From N Engl J Med 361(17), 1676-1687.> en lijkt niet te variëren per ras, geslacht of geografisch gebied. Zoals verwacht bij een zeldzame ziekte, zijn gegevens over de incidentie van aHUS beperkt. Een Europees register met 167 pediatrische patiënten meldde 3,3 gevallen per miljoen kinderen, met lagere cijfers bij volwassenen.Zimmerhackl, L. B., et al. (2006) Epidemiology, clinical presentation, and pathophysiology of atypical and recurrent hemolytic uremic syndrome. From Semin Thromb Hemost 32(2), 113-120.>Campistol, J. M., et al. (2013) An update for atypical haemolytic uraemic syndrome: diagnosis and treatment. A consensus document. From Nefrologia 33(1), 27-45.> Een recente studie bij 214 patiënten met aHUS wijst op een vergelijkbare incidentie bij kinderen (41,6%) en volwassenen (58,4%).Fremeaux-Bacchi, V., et al. (2013) Genetics and outcome of atypical hemolytic uremic syndrome: a nationwide French series comparing children and adults. From Clin J Am Soc Nephrol 8(4), 554-562.> De website Orphanet (een portaal voor zeldzame ziekten en weesgeneesmiddelen) meldt een prevalentie van 1-9 per miljoen mensen.Orphanet from https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php?lng=EN&data_id=779&Disease_Disease_Search_diseaseGroup=aHUS&Disease_Disease_Search_diseaseType=Pat&Disease(s)/group. accessed 2014(03 June). Gearchiveerd op 27 december 2021.
Pathogenese aHUS wordt veroorzaakt door chronische, ongeremde complementactivering, waardoor schade aan endotheelcellen en eindorganen ontstaat. Bij gezonde volwassenen is het complementsysteem verantwoordelijk voor het aanvallen en vernietigen van pathogenen zoals bacteriën, virussen of aangetaste lichaamscellen en het verwijderen van celresten. Het bestaat uit 3 verschillende routes: de klassieke route, de lectine-route en de alternatieve route. De eerste twee routes worden gebruikt als gevolg van respectievelijk immuuncomplex- of micro-organismenbinding en de alternatieve route is constant actief en veroorzaakt daardoor een constante inductie van het celvernietigende ‘membrane attack complex’ (MAC).Meri, S., et al. (2008) Encyclopedia of Life Sciences (ELS), John Wiley & Sons, Ltd, Chichester.> Daarom is het belangrijk voor het lichaam dat het complementsysteem nauwkeurig gereguleerd is, om te voorkomen dat het schade aan gezonde weefsels en organen aanricht. Genetische mutaties van complementregulerende eiwitten (bijv. CFH, CFB, CFI, MCP, CFHR 1/3 en trombomoduline) verstoren het delicate evenwicht van de complementroute bij aHUS.Hirt-Minkowski, P., et al. (2010) Atypical hemolytic uremic syndrome: update on the complement system and what is new. From Nephron Clin Pract 114(4), c219-235.>Noris, M., et al. (2012) STEC-HUS, atypical HUS and TTP are all diseases of complement activation. From Nat Rev Nephrol 8(11), 622-633.>Sellier-Leclerc, A. L., et al. (2007) Differential impact of complement mutations on clinical characteristics in atypical hemolytic uremic syndrome. From J Am Soc Nephrol 18(8), 2392-2400.> Continue, ongeremde complementactiviteit resulteert in beschadiging van endotheelcellen (cellen die de bloedvaten bekleden). De daaropvolgende aanhoudende activering van trombocyten en witte bloedcellen veroorzaakt TMA, en dientengevolge ischemie, en ontsteking van de bloedvaten tot onomkeerbare weefselschade, multi-orgaanfalen en vaak overlijden. De meeste mutaties hebben een penetrantie van circa 50% en omgevingsfactoren lijken eveneens een rol te spelen bij de pathogenese.Caprioli, J., et al. (2003) Complement factor H mutations and gene polymorphisms in haemolytic uraemic syndrome: the C-257T, the A2089G and the G2881T polymorphisms are strongly associated with the disease. From Human Molecular Genetics 12(24), 3385-3395.>Sullivan, M., et al. (2011) Age-related penetrance of hereditary atypical hemolytic uremic syndrome. From Annals of Human Genetics 75(6), 639-647.>
Klinische presentatie Bij aHUS worden vaak niet-specifieke klachten geuit zoals malaise en vermoeidheid. Meer dan de helft van de patiënten heeft nierschade met terminale nierinsufficiëntie (end-stage renal disease (ESRD)). Vaak voorkomende klachten en symptomen zijn een verhoogd creatininegehalteStahl, A. L., et al. (2008) Factor H dysfunction in patients with atypical hemolytic uremic syndrome contributes to complement deposition on platelets and their activation. From Blood 111(11), 5307-5315.>Ariceta, G., et al. (2009) Guideline for the investigation and initial therapy of diarrhea-negative hemolytic uremic syndrome. From Pediatr Nephrol 24(4), 687-696.>, oligurie, oedeem, hypertensie, een verlaagde geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) of proteïnurie.Neuhaus, T. J., et al. (1997) Heterogeneity of atypical haemolytic uraemic syndromes. From Arch Dis Child 76(6), 518-521.> Behalve de nieren kunnen ook andere systemen prodromale symptomen vertonen: Een derde van de patiënten krijgt trombotische voorvallen buiten de nierenMuus, P., et al. (2013) from 18th European Hematology Association (EHA), Abstract B1774. Neurologisch systeem: circa een op de twee patiënten heeft klachten en symptomen die met de hersenen en het zenuwstelsel te maken hebben: verwardheid,Vesely, S. K., et al. (2003) ADAMTS13 activity in thrombotic thrombocytopenic purpura-hemolytic uremic syndrome: relation to presenting features and clinical outcomes in a prospective cohort of 142 patients. From Blood 102(1), 60-68.> beroerte, convulsies, coma,George, J. N. (2010) How I treat patients with thrombotic thrombocytopenic purpura: 2010. From Blood 116(20), 4060-4069.>Noris, M., et al. (2005) Complement factor H mutation in familial thrombotic thrombocytopenic purpura with ADAMTS13 deficiency and renal involvement. From J Am Soc Nephrol 16(5), 1177-1183.> of encefalopathie Hart- en bloedvatstelsel: bij tot 43% van de aHUS-patiënten treedt cardiomyopathie op,Noris, M., et al. (2014) Cardiovascular complications in atypical haemolytic uraemic syndrome. From Nat Rev Nephrol 10(3), 174-180.> myocardinfarct (hartaanval), hypertensie (hoge bloeddruk),Kavanagh, D., et al. (2006) Atypical haemolytic uraemic syndrome. From Br Med Bull 77-78, 5-22.> of diffuus vaatlijden zijn ook gemeld Maag-darmstelsel: 37% van de patiënten heeft gastro-intestinale klachten en symptomen:Langman, C. (2012) Systemic Multi-Organ Complications In Atypical Hemolyticuremic Syndrome (Ahus): Retrospective Study In A Medical Practice Setting. From Haematologica 97(s1), 195-196: Abstract 0490.> colitis, buikpijn, pancreatitis,Dragon-Durey, M. A., et al. (2010) Clinical features of anti-factor H autoantibody-associated hemolytic uremic syndrome. From J Am Soc Nephrol 21(12), 2180-2187.> braken, gastro-enteritis, levernecrose of diarreeZuber, J., et al. (2011) New insights into postrenal transplant hemolytic uremic syndrome. From Nat Rev Nephrol 7(1), 23-35.> Visuscomplicaties: oculaire occlusie (bloedvatafsluiting in het oog)Larakeb, A., et al. (2007) Ocular involvement in hemolytic uremic syndrome due to factor H deficiency--are there therapeutic consequences?. From Pediatr Nephrol 22(11), 1967-1970.> Huid: huidlaesie, ulcus, uitslag met petechiënArdissino, G., et al. (2014) Skin involvement in atypical hemolytic uremic syndrome. From Am J Kidney Dis 63(4), 652-655.> Longcomplicaties Sommige aandoeningen betekenen bij patiënten met aHUS een hoog risico op verschijnselen van TMA.[16,23,35] Patiënten met aHUS krijgen TMA bij aandoeningen zoals:Liszewski, M. K., et al. (2011) Too much of a good thing at the site of tissue injury: the instructive example of the complement system predisposing to thrombotic microangiopathy. From Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2011, 9-14.>Fang, C. J., et al. (2008) Advances in understanding of pathogenesis of aHUS and HELLP. From British Journal of Haematology 143(3), 336-348.> Diarree/gastro-enteritis Bovensteluchtweginfecties Bij zwangerschap Maligne hypertensie Bij transplantatie Glomerulopathie Systemische ziekten, bijv. systemische lupus erythematodes (SLE) en scleroderma Maligniteiten
Prognose Patiënten met aHUS hebben op lange termijn een slechte prognose. Tot 79% van de aHUS-patiënten overlijdt of heeft permanente nierschade binnen 3 jaar, ondanks het gebruik van ondersteunende zorg.